האם חיידקי המעי משפיעים על מצב הרוח? אצל עכברים כן, אבל מה קורה אצל בני אדם?
חוקרים מאוניברסיטת קיושו שביפן הכניסו עכברים לגליל צר למשך שעה כדי ליצור מצב של דחק (סטרס) ומדדו את תגובת הגוף. חלק מהעכברים גודלו בתנאים סטריליים לחלוטין, בסביבה נטולת חיידקי מעי, ואילו האחרים גודלו בתנאים רגילים ופיתחו מיקרוביום טבעי.
הפער היה גדול: אצל העכברים ה"סטריליים" נרשמה עלייה חדה יותר ב-ACTH, הורמון שמפעיל את תגובת הסטרס של הגוף, ובקורטיקוסטרון, הורמון הסטרס המרכזי בעכברים, המקביל במידה רבה לקורטיזול אצל בני אדם.
נובואיוקי סודו ועמיתיו פרסמו את הממצא ב-2004 בכתב העת Journal of Physiology, והוסיפו שני פרטים שהפכו אותו לעבודת יסוד: האכלה בחיידק Bifidobacterium infantis החזירה את תגובת הדחק לקדמותה, והתיקון עבד כשניתן בשלב מוקדם של החיים בלבד. חלון ההזדמנות נסגר עם הגיל.
באותם עכברים נמצאו גם רמות נמוכות יותר של החלבון BDNF, המעורב בהתפתחות תאי עצב, ביצירת קשרים ביניהם וביכולת הלמידה והזיכרון. רמות נמוכות שלו נקשרו בעבר גם לדיכאון ולהפרעות נוירולוגיות שונות.
זהות החיידק קובעת את ההשפעה
כבר בתוך המאמר ההוא הסתתרו הסייגים. ההפרש הגדול הופיע בתגובה לריסון הפיזי, ואילו בגירוי אחר שנבדק באותה עבודה, חשיפה לאתר, הפער בין הקבוצות נעלם. יישוב המעי בזן חיידק מעורר מחלה מקבוצת E. coli דווקא הגביר את תגובת הדחק, כלומר ההשפעה תלויה בזהות החיידק יותר מאשר בעצם נוכחותו. וכל זה נמדד בעכבר, בתנאי מעבדה, על פני ימים ספורים.
מכאן צמח תחום שלם, ואיתו הפער שמלווה אותו עד היום. העכבר הסטרילי הוא מודל מחקר יוצא דופן: הוא גדל מרגע לידתו בסביבה סטרילית לחלוטין, בלי מפגש עם חיידקים. כתוצאה מכך מערכת החיסון שלו מתפתחת באופן שונה, המעי שלו גדול יותר מהרגיל וגם התנהגותו שונה עוד לפני כל התערבות ניסויית. לכן השאלה עד כמה ניתן להשליך ממנו על בני אדם נותרת פתוחה.
המסלול הפיזי שדרכו המעי אמור להשפיע על המוח מורכב מכמה נתיבים מקבילים, וזה חלק מהקושי. עצב הוואגוס מוליך אותות ישירות מדופן המעי אל גזע המוח. חיידקי המעי מפרקים סיבים ומייצרים חומצות שומן קצרות שרשרת שמגיעות למחזור הדם. הם משפיעים על מערכת החיסון ועל רמות הציטוקינים, ומעורבים במטבוליזם של טריפטופן, חומצת האמינו שממנה נבנה גם הסרוטונין. ריבוי הנתיבים מסביר למה קל לייצר השערה סבירה, וגם למה קשה להוכיח איזה מהם אחראי לתוצאה שנצפתה.
שני החוקרים שדחפו את התחום קדימה יותר מכל אחד אחר הם ג'ון קריאן וטד דינן ממרכז APC Microbiome Ireland באוניברסיטת קורק. הם טבעו את המונח פסיכוביוטיקה, כלומר התערבות במיקרוביום למטרות בריאות נפשית, וקריאן מתאר את הדרך שעשה בגילוי לב. בריאיון למרכז התקשורת המדעי של הפרלמנט האירופי הוא אמר: "ביליתי את הקריירה שלי בלהיות קצת אוונגליסטי בניסיון לשכנע חוקרים ספקנים מאוד שכדאי לנו להסתכל מתחת לצוואר". באותו ריאיון הוא גם הסביר שהעכברים, שגדלים בעצם בתוך בועה וחסרים תרגום אמיתי לאדם, אפשרו לענות על השאלה הבסיסית, וזאת בדיוק ההסתייגות שרוב הכתיבה הפופולרית משמיטה.
המבחן האמיתי: האם זה עובד גם אצל בני אדם
הניסוי שנחשב לקרוב ביותר להוכחת סיבתיות פורסם ב-2016 בכתב העת Journal of Psychiatric Research בידי קבוצת קורק. החוקרים גייסו 34 מטופלים עם דיכאון מג'ורי ו-33 נבדקי ביקורת מותאמים, מדדו ציטוקינים, קורטיזול ברוק, טריפטופן וקינורנין, ורצפו דגימות צואה. אחר כך הכינו השתלת מיקרוביום מתת קבוצה של המטופלים ושל הביקורת, והעבירו אותה דרך זונדה לחולדות שהמיקרוביום שלהן דולל. החולדות שקיבלו את החיידקים מהמטופלים המדוכאים פיתחו אנהדוניה, כלומר ירידה ביכולת להפיק הנאה, וגם התנהגות דמויית חרדה ושינויים במטבוליזם של טריפטופן. הניסוח בתקציר המאמר זהיר: "הדבר מרמז שמיקרוביוטת המעי עשויה למלא תפקיד סיבתי בהתפתחות מאפיינים של דיכאון". המילה עשויה עושה כאן עבודה כבדה.
- המדד שמנבא תוחלת חיים טוב מכולסטרול ומעישון, ונעדר כמעט לגמרי מהמרפאה
- לעיתים חשיפת האמת בתיק אחד, פוגעת בציבור כולו
גם אם מקבלים את התוצאה במלואה, שרשרת ההנחות ארוכה. ההעברה כוללת הרבה יותר מחיידקים: וירוסים, פטריות, מטבוליטים ושאריות תזונה של התורם עוברים יחד איתם. מספר התורמים בפועל קטן, ותת קבוצה של מדגם שגם הוא קטן מלכתחילה מגדילה את הסיכוי שהתוצאה תלויה באדם מסוים במקום בתופעה כללית. ואז יש את השאלה מה בכלל נמדד בחולדה. מבחן השחייה הכפויה, אחד הכלים הנפוצים בתחום, נחשב אצל מבקרים למדד של אסטרטגיית התמודדות עם דחק במקום למודל של דיכאון קליני, ומבחני החרדה במכרסמים סובלים מתוקף מפוקפק. הרבה מהמסקנות על מצב הרוח נשענות על מדידות התנהגותיות שהמשמעות שלהן שנויה במחלוקת בתוך הקהילה עצמה.
הראיה האנושית הגדולה ביותר היא תצפיתית. יירון ראס ומיריאה ואייס קולומר מהמכון הפלמי VIB ומאוניברסיטת לוון פרסמו ב-2019 בכתב העת Nature Microbiology ניתוח של 1,054 משתתפים בפרויקט Flemish Gut Flora, עם אימות בקבוצה עצמאית של 1,063 הולנדים מפרויקט LifeLines DEEP. שני סוגי חיידקים, Coprococcus ו-Dialister, נמצאו מדוללים אצל אנשים עם אבחנת דיכאון, גם אחרי שנלקחו בחשבון תרופות נוגדות דיכאון.
ראס עצמו סימן את גבולות הממצא: "הקשר בין חיידקי המעי לבריאות הנפש הוא נושא שנוי במחלוקת במחקר המיקרוביום", ובהמשך הוסיף: "זיהינו כמה קבוצות של חיידקים שנראה כי הן מתואמות עם דיכאון ועם איכות חיים בקבוצה מגוונת של אנשים". מתואמות. אותה עבודה מצאה גם עשר קבוצות חיידקים שהשפע שלהן מתואם עם ציוני איכות חיים, נפשיים וגופניים כאחד, והצביעה על אשכול בשם Bacteroides2 כמועמד להשפעה שלילית. ועדיין מדובר בחתך רוחב, כלומר בצילום של רגע אחד שמראה שני דברים המופיעים יחד אצל אותם אנשים.
ארבע חולשות שמחזיקות את הוויכוח פתוח
הראשונה היא גודל המדגם. חלק גדול מהמחקר האנושי בתחום מבוסס על עשרות משתתפים, ובנוירו-מדע מדגמים כאלה מייצרים אפקטים מנופחים שקשה לשחזר. השנייה היא התזונה: הרכב המיקרוביום מגיב לסיבים, לשומן, לאלכוהול ולדפוסי ארוחות, ומי שסובל מדיכאון אוכל אחרת, פחות ירקות, יותר מזון מעובד, שעות שינה משובשות. כשמשווים בין קבוצות, ההבדל בצלחת יכול להסביר את ההבדל בצואה.
השלישית היא כיווניות הקשר, והיא החולשה המהותית מכולן. דיכאון משנה תיאבון, פעילות גופנית, שינה ותנועתיות מעיים, וכל אלה משנים את המיקרוביום. גם התרופות משתתפות: לחלק מהתרופות הפסיכיאטריות יש פעילות אנטי חיידקית משל עצמן, ולכן קבוצת המטופלים שונה מקבוצת הביקורת גם בממד הזה. חץ סיבתי שמצויר מהמעי אל המוח יכול להיות מצויר באותה קלות בכיוון ההפוך.
- 47 שניות: כמה זמן המוח נשאר על משימה אחת, ומה גובה כל החלפה
- השמש נראית שקטה, אבל בפנים מתחוללת סערה שמסכנת את העולם הדיגיטלי
הרביעית נוגעת לניסוי הקליני עצמו. סקירות שיטתיות של ניסויים מבוקרים בפרוביוטיקה מדווחות על אפקט קטן בהפחתת תסמיני דיכאון, לרוב במטופלים עם אבחנה קלינית, על פני תקופות של עד שמונה שבועות. באוכלוסייה בריאה האפקט קטן עוד יותר וקשה לזיהוי בשאלונים המקובלים. הזנים שנבדקים שונים בין הניסויים, המינונים שונים, משך הטיפול שונה, ומכאן שהמיצוע בין העבודות מייצר מספר שמשמעותו הקלינית מוגבלת. רוב הניסויים גם משווים מול אינבו במקום מול טיפול קיים, ולכן קשה ללמוד מהם היכן הפרוביוטיקה יושבת ביחס לכלים שכבר נמצאים בשימוש במרפאה.
הביקורת הזאת נוסחה בצורה מסודרת ב-2018, כשקתרז'ינה הוקס, יאן פיטר קונסמן ומורין או'מיילי מאוניברסיטת בורדו ומאוניברסיטת סידני פרסמו בכתב העת Behavioral and Brain Sciences ניתוח ביקורתי של התחום. הם כתבו ש"נעשתה הערכה מוגבלת של השיטות של מחקר מיקרוביוטה-מעי-מוח ושל הממצאים הניסויים המרכזיים שלו", ופירטו רשימה: מדגמים קטנים, תוקף מפוקפק של מבחני התנהגות, בעיות בתרגום מודלים, מגבלות של חיות סטריליות, שימוש בעייתי בערכי מובהקות, וערבוב שיטתי בין מתאם לסיבתיות בדרך מהמעבדה לכותרת.
מה מותר להדפיס על התווית
בצד המסחרי הפער בין המדע לשיווק מוסדר בעיקר באירופה. רשות המזון האירופית EFSA דחתה למעשה את כל בקשות ההיתר לטענות בריאות על פרוביוטיקה, למעט טענה אחת שנוגעת לתרביות יוגורט ולעיכול לקטוז. יותר מזה, ברגולציה האירופית עצם המילה פרוביוטיקה על התווית נחשבת לטענת בריאות, ולכן השימוש בה מוגבל. בארצות הברית התוספים נעים במסלול רגולטורי אחר, שמאפשר טענות מבנה ותפקוד מנוסחות ברוחב, בלי הצורך להוכיח השפעה על מחלה. אותה קופסה, אותם חיידקים, ושתי מערכות כללים שמייצרות שתי תוויות שונות לגמרי.
ההבדל הזה נמדד בכסף. מסלול של תוסף מזון דורש בעיקר בטיחות ותהליך ייצור תקין, ומסלול של תכשיר רפואי דורש ניסויים קליניים בשלושה שלבים. יצרן שבוחר בראשון מגיע למדף מהר ובעלות נמוכה בהרבה, ומשלם על כך בתווית מעורפלת. יצרן שבוחר בשני מקבל טענה חדה, אחרי שנים והוצאה שמתקרבת לזו של פיתוח תרופה.
סוג הניסוי שיכול ליישב את הוויכוח מוגדר היטב וכמעט טרם נערך: מחקר גדול וארוך, עם זן מוגדר ומינון קבוע, באוכלוסייה מאובחנת, עם רישום מוקדם של ההשערות ומדד קליני יחיד שנקבע מראש. עלות כזאת מתקרבת לעלות של ניסוי תרופתי, והתמריץ לשאת בה קטן כשהמוצר נמכר ממילא כתוסף מזון וזוכה לביקוש בזכות הכותרות.
וכך ההכרעה מפוזרת היום בין שלושה גורמים: הרגולטור, שקובע מה מותר להדפיס על התווית; היצרן, שבוחר בין ניסוי קליני יקר לבין ניסוח רחב שעובר את הכללים; והרופא, שנשאל על כך במרפאה ומחזיק בעיקר בעבודות תצפיתיות ובגוף ראיות שרובו נאסף על מכרסמים. מי מהשלושה יזוז ראשון היא שאלה פתוחה, והמרחק שהיא צריכה לגשר עליו נשאר המרחק שבין עכבר שגדל במבודד סטרילי לבין אדם שאוכל ארוחת ערב.
