מחקר חדש של מכון ויצמן מצא: לא כל מה שקורה בגוף כתוב ב-DNA
חוקרי מכון ויצמן מצאו אלפי גרסאות של חלבונים שלא נבעו משינוי ב-DNA, אלא נוצרו בשלבים שבהם התא הופך את המידע הגנטי לחלבון. חלק מהשינויים חזרו אצל אנשים שונים והופיעו באזורים חשובים לתפקוד החלבון. הממצאים מוסיפים שכבה
חדשה להבנת ההבדלים בין בני אדם ועשויים להשפיע בעתיד על חקר מחלות ועל רפואה מותאמת אישית
אנחנו רגילים לחשוב על ה-DNA כעל ספר ההוראות של הגוף. צבע העיניים, הגובה, נטייה למחלות ותכונות ביולוגיות רבות קשורים למידע שנמצא בגנים שלנו. כאשר חוקרים מנסים להבין מדוע אדם אחד שונה מאחר או מדוע אדם מסוים חולה במחלה מסוימת, אחד המקומות הראשונים שבהם הם מחפשים תשובה הוא הרצף הגנטי.
מחקר חדש של חוקרים ממכון ויצמן למדע, שפורסם בכתב העת המדעי Nature, מראה שהתמונה רחבה יותר. החוקרים מצאו אלפי שינויים בחלבונים שאינם מופיעים ב-DNA שממנו נוצרו אותם חלבונים. במילים פשוטות, ההוראות הגנטיות אמרו דבר אחד, אבל בחלק מהמקרים המוצר שנוצר בתא היה מעט שונה.
הממצא חשוב משום שחלבונים הם מהמוציאים העיקריים לפועל של ההוראות הגנטיות. הם משתתפים בבניית רקמות, בהעברת אותות בין תאים, בפעילות מערכת החיסון, בתהליכים מטבוליים ובמספר עצום של פעולות אחרות. שינוי קטן במבנה של חלבון עשוי לעיתים להשפיע על הדרך שבה הוא פועל.
הדרך מה-DNA לחלבון
כדי להבין את המחקר צריך להבין מה קורה בדרך שבין הגן לבין החלבון. ה-DNA אינו הופך בעצמו לחלבון. התא קורא את המידע הגנטי, מעביר אותו דרך שלבי ביניים ולבסוף מרכיב חלבון מחומצות אמינו - אבני הבניין שמהן עשויים החלבונים.
אפשר לחשוב על ה-DNA כעל מתכון. המתכון קובע אילו מרכיבים אמורים להיכנס ובאיזה סדר, אבל התוצאה הסופית נוצרת רק כאשר התא מבצע את ההוראות. במשך שנים היה ברור שגם לאורך הדרך הזאת יכולים להתרחש שינויים ושגיאות. השאלה הייתה עד כמה התופעה רחבה בגוף האדם, אילו גרסאות חלבון היא יוצרת והאם לחלקן יכולה להיות משמעות ביולוגית.
המחקר של צוות החוקרים ממכון ויצמן, בהובלת פרופ' יצחק פילפל מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית, בחן את השאלה בהיקף רחב. החוקרים השתמשו במאגר גדול המשלב מידע גנטי ומידע על חלבונים מ-29 רקמות אנושיות בריאות.
החוקרים זיהו 13,910 מופעים שבהם נמצאה בחלבון החלפה של חומצת אמינו אחת באחרת. אלה ייצגו 7,215 סוגים ייחודיים של החלפות. בחלק מהמקרים ההסבר נמצא ב-DNA - למשל וריאציה גנטית או מוטציה. במקרים אחרים השינוי שנמצא בחלבון לא הופיע ברצף הגנטי.
כלומר, אדם יכול לשאת רצף DNA מסוים, אבל חלק מהחלבונים שנוצרים בגופו יכולים לכלול גרסה שאי אפשר היה לחזות רק מקריאת אותו רצף.
החוקרים מצאו גם שהשינויים הלא-גנטיים אינם בהכרח אירועים חד-פעמיים. מאות גרסאות חלבון כאלה חזרו באופן עקבי אצל כמה אנשים בריאים, וחלק מהן נמצאו באזורים בחלבונים שכבר ידועים כבעלי תפקיד בפעילות החלבון. החוקרים גם אימתו בניסויים שינויים לא-גנטיים נבחרים בחלבונים.
החזרתיות היא חלק חשוב מהתמונה. שינוי שמופיע פעם אחת יכול להיות תוצאה של אירוע מקרי. כאשר אותה תופעה חוזרת אצל אנשים שונים ובמקומות בעלי משמעות תפקודית בחלבון, מתחזקת האפשרות שמדובר בשכבה ביולוגית שיש לה תפקיד רחב יותר.
מה גורם לשינוי אם ה-DNA נשאר אותו דבר?
אחד המקורות לשונות הזאת נמצא בתהליך התרגום, שבו התא משתמש במידע שהועבר מה-DNA כדי לחבר את חומצות האמינו לחלבון. גם בתהליך הזה יכולות להתרחש טעויות, וחומצת אמינו שונה מזו שהייתה אמורה להיכנס לפי הקוד הגנטי יכולה להשתלב בחלבון.
המחקר מצא גם קשר בין תנאי הסביבה של התא לבין דפוס השינויים. החוקרים בדקו תאים שמקורם בגידולים סרטניים והכניסו אותם למצב של מחסור בחומצות אמינו. בתנאים האלה הופיעו דפוסים מסוימים וחוזרים של שינויים לא-גנטיים בחלבונים.
המשמעות היא שה-DNA אינו בהכרח משתנה, אבל התנאים שבהם התא פועל יכולים להשפיע על הדרך שבה ההוראות שלו מתורגמות למוצר הסופי.
הממצא הזה פותח שאלה רחבה הרבה יותר על היחסים בין גנטיקה לסביבה. הגנים שאנחנו מקבלים בלידה הם בסיס מרכזי לפעילות הגוף, אבל התוצאה הביולוגית אינה נקבעת רק מקריאת רצף האותיות ב-DNA. בתוך התא מתרחשים תהליכים נוספים, והמחקר הנוכחי מראה שאחד מהם יכול להרחיב את מגוון החלבונים שנוצרים מאותו מידע גנטי.
זו נקודה חשובה גם להבנת ההבדלים בין בני אדם. שני אנשים יכולים לשאת גרסה זהה של גן מסוים, אך אין פירוש הדבר שכל החלבונים שייוצרו ממנו יהיו תמיד זהים לחלוטין. השונות יכולה להיווצר גם אחרי שלב ה-DNA.
המחקר אינו משנה את העובדה שלגנטיקה יש השפעה עצומה על הגוף. הוא מוסיף שכבה בין הגן לבין התוצאה שאנחנו רואים בפועל. במונחים מדעיים, החוקרים מציעים לראות בחלק מההחלפות הלא-גנטיות סוג חדש של גרסאות חלבון שעשויות להשפיע על התכונות והתפקוד של התא.
המשמעות עשויה להיות גדולה במיוחד במקרים שבהם הגנטיקה אינה מספקת הסבר מלא. גם כאשר מזהים שינוי גנטי הקשור למחלה, לא כל אדם שנושא אותו יפתח בהכרח אותה מחלה, באותו גיל ובאותה חומרה. חוקרים מנסים כבר שנים להבין את הפער שבין מה שנמצא בגנום לבין מה שמתרחש בפועל בגוף. השונות בחלבונים עשויה להוסיף בעתיד עוד חלק לפאזל הזה.
ומה זה אומר על הסביבה שבה אנחנו חיים?
הקשר שמצאו החוקרים בין מחסור בחומצות אמינו לבין דפוסי השינויים בחלבונים מעלה אפשרות שתנאי הסביבה של התא משתתפים בעיצוב מגוון החלבונים שהוא מייצר. המחקר הנוכחי אינו קובע שאפשר לשלוט בתהליך באמצעות תזונה או אורח חיים, אך הוא מראה באופן ניסויי שתנאים שונים בתוך סביבת התא יכולים לשנות את דפוסי התרגום של המידע הגנטי.
ההבחנה הזאת חשובה גם בדיון הרחב על תורשה. ילד מקבל את ה-DNA מהביצית ומהזרע, אך ההתפתחות הביולוגית שלו מתרחשת בתוך סביבה שמשתנה לאורך ההיריון ולאחר הלידה. במצבים כמו תרומת ביצית, תרומת זרע או פונדקאות אפשר להבחין היטב בין מקור המידע הגנטי לבין הסביבה שבה מתפתחים התאים והגוף.
המחקר של מכון ויצמן אינו בודק באופן ישיר היריון, פונדקאות או תרומת זרע וביצית, ולכן אינו קובע כיצד התהליכים שמצא מתבטאים במצבים האלה. עם זאת, הוא מצטרף להבנה הביולוגית שלפיה הרצף הגנטי הוא נקודת מוצא מרכזית, בעוד שהתוצאה הסופית מושפעת מתהליכים נוספים המתרחשים בתאים.
למה זה יכול להיות חשוב לרפואה?
אחת ההשלכות האפשריות נמצאת ברפואה מותאמת אישית. בשנים האחרונות הפך ריצוף גנטי לכלי חשוב באבחון מחלות, בהערכת סיכונים ולעיתים גם בהתאמת טיפול. הרעיון הוא שככל שנדע יותר על השינויים הגנטיים של אדם, נוכל להבין טוב יותר את הסיכון שלו ואת הדרך שבה גופו עשוי להגיב לטיפול.
אבל אם חלק מהשונות החשובה נוצרת ברמת החלבון ואינה מופיעה ב-DNA, קריאת הגנום לבדה אינה בהכרח מספקת את כל המידע.
החוקרים מצאו שחלק מהשינויים הלא-גנטיים נמצאים באתרים בחלבונים שיש להם תפקיד מוכר. אם מחקרים נוספים יראו ששינויים כאלה משפיעים על פעילות חלבונים מסוימים או קשורים למצבי מחלה, ניתן יהיה לבחון אותם לצד מידע גנטי ולהוסיף עוד שכבת מידע לאבחון ולמחקר רפואי.
גם בתחום התרופות יכולה להיות לכך משמעות. תרופות רבות פועלות על חלבונים מסוימים בגוף. אם לאותו חלבון קיימות גרסאות שונות שאינן מוסברות רק על ידי ה-DNA, הבנת הגרסה שנמצאת בפועל ברקמה עשויה בעתיד לספק מידע נוסף על פעילותו ועל האופן שבו ניתן להשפיע עליו.
הדרך ליישומים רפואיים כאלה עדיין ארוכה. המחקר הנוכחי עוסק בזיהוי ובהבנת התופעה הבסיסית ומראה שהיא רחבה יותר מכפי שניתן היה לראות בעבר.
עוד שכבה בין הגנים לבין מי שאנחנו
המחקר מוסיף נדבך לשינוי שמתרחש בשנים האחרונות באופן שבו המדע מסתכל על הקשר בין גנים לבין תכונות. ריצוף ה-DNA סיפק לחוקרים יכולת חסרת תקדים לקרוא את ספר ההוראות של הגוף, אבל ככל שהכלים למדידת RNA וחלבונים משתפרים, מתברר עד כמה הרבה מתרחש אחרי שההוראה הגנטית כבר נכתבה.
הצוות של פרופ' פילפל עוסק בין היתר במנגנונים שמווסתים את תרגום החלבונים ובקשר שבין RNA לבין יעילות ודיוק התהליך. המחקר החדש מרחיב את התמונה הזאת לגוף האדם ומראה שמגוון החלבונים יכול להיות גדול מזה שניתן להסיק מהרצף הגנטי בלבד.
ה-DNA נשאר ספר ההוראות הבסיסי של החיים, אבל התא אינו מכונת צילום. בין ההוראה הכתובה לבין החלבון שנוצר בפועל יש תהליך ביולוגי שלם, ובתוכו יכולה להיווצר שונות נוספת. המחקר החדש מצביע על כך שחלק מהשונות הזאת חוזרת אצל אנשים שונים, מופיעה גם באזורים חשובים לתפקוד החלבון ומושפעת מתנאים שבהם התא נמצא.
מבחינת החוקרים, זו עשויה להיות שכבה נוספת שצריך להביא בחשבון כאשר מנסים להבין מדוע אנשים שונים זה מזה, כיצד מתפתחות מחלות ומדוע אותו מידע גנטי אינו תמיד מוביל לאותה תוצאה ביולוגית.
