החלבון היה שם ולא הצליח לעבוד: המחקר שמיפה מה מחלה קשה בהיריון עושה למוח העובר
הקשר בין מחלה זיהומית קשה בהיריון לבין הפרעות התפתחותיות מוכר לאפידמיולוגים עשרות שנים, וכעת מכון סאלק מציע מנגנון: מתילציית יתר חוסמת את גורם השיעתוק Tbr1 מלהיקשר ל-DNA, כך שהחלבון נוכח אך אינו מתפקד, והתפתחות תאי העצב בשכבות העמוקות נפגעת לצמיתות; מחקר בעכברים, עם סייגים גדולים
את התבנית הזו אפידמיולוגים מזהים כבר עשרות שנים: מחלה זיהומית קשה אצל אישה בהיריון קשורה לשכיחות גבוהה יותר של הפרעות התפתחותיות אצל הילד. מה שחסר כל הזמן היה ההסבר. מה בדיוק קורה במוח העובר כשמערכת החיסון של האם נכנסת לפעולה, ולמה ההשפעה נשארת גם שנים אחר כך.
עבודה חדשה ממכון סאלק בקליפורניה, שפורסמה בתחילת ספטמבר בכתב העת Molecular Psychiatry, מצביעה על מנגנון מדויק. לא נזק אקראי לרקמה, אלא חסימה כימית של גורם שיעתוק אחד שאחראי לבניית שכבה מסוימת של תאי עצב בקליפת המוח.
וצריך לומר מיד את הדבר החשוב ביותר: זהו מחקר בעכברים. הוא מציע מנגנון ביולוגי ולא ממצא קליני בבני אדם, ומי שמחפש בו הוראות לחיים יאכזב את עצמו. מה שיש כאן הוא מפה של איך זה עובד, וזו נקודת פתיחה לפיתוח טיפולים.
מה בדיוק עשו
החוקרים השתמשו במודל עכברי מוכר ומאופיין היטב. במקום להדביק את האם בשפעת אמיתית, הם הזריקו לה חומר בשם Poly(I:C), חיקוי נגיפי שמדמה זיהום ויראלי ומפעיל את מערכת החיסון בלי לגרום למחלה עצמה. ההפעלה נעשתה באמצע ההיריון.
משם התחילה עבודת המיפוי. הצוות ניתח את האפיגנום ואת פעילות הגנים בתאי עצב מעוררים בקליפה הקדמית, מאמצע ההיריון ועד שבועיים אחרי הלידה. האפיגנום הוא שכבת הסימונים הכימיים שיושבת מעל הקוד הגנטי עצמו ומכתיבה אילו גנים יתבטאו ואילו יושתקו, והמנגנון המרכזי שנבדק כאן הוא מתילציה: הצמדה של סימונים כימיים קטנים ל-DNA.
בסוף התהליך נעשו גם מדידות אלקטרופיזיולוגיות בצאצאים, כדי לבדוק אם השינויים שנרשמו בגנים אכן מתורגמים לשינוי בפעילות החשמלית של התאים.
מה מצאו
נמצאו אלפי הבדלים אפיגנטיים בין צאצאים של היריון תקין לבין צאצאים של היריון עם הפעלה חיסונית. השינויים הגדולים ביותר נרשמו דווקא בלידה, נקודת הזמן שבה תוכנית המתילציה הבוגרת של תאי העצב אמורה להתגבש.
ההבדלים לא היו מפוזרים באקראי. הם התרכזו באזורים גנומיים שאחראים לבניית תאי העצב של השכבות העמוקות בקליפת המוח, ובאופן ספציפי באתרים שאליהם נקשר גורם שיעתוק בשם Tbr1, אחד הרגולטורים המרכזיים במוח מתפתח. האתרים האלה עברו מתילציית יתר.
וכאן מגיע הממצא היפה של העבודה. כמות ה-Tbr1 עצמה לא ירדה, ההפך: השעתוק שלו דווקא עלה. אבל המתילציה העודפת חסמה אותו מלהיקשר במקום הנכון, והגנים שהוא אמור להפעיל ירדו בפעילות. כלומר החלבון נמצא שם, ופשוט לא יכול לעשות את העבודה שלו. החוקרים מתארים את זה כניתוק בין הביטוי של Tbr1 לבין התפקוד שלו.
- למה הביטחון המופרז שרד: מדברים גדול ופועלים קטן
- השימוש הממושך במלטונין נקשר לעלייה בסיכון לאי ספיקת לב
המדידות החשמליות אישרו שהשיבוש אינו נשאר על הנייר. התפתחות תאי העצב בשכבות העמוקות נפגעה באופן משמעותי, והשינויים בפעילות שלהם נמשכו עד לבגרות.
מה אומרים החוקרים
ג'סיקה ארזבלה, שותפה לכתיבה הראשונה של המאמר וחוקרת לתואר מתקדם במכון סאלק, מסבירה את ההצלבה שנעשתה מול מאגר הגנים של אוטיזם: "השווינו את הממצאים שלנו למאגר SFARI, מאגר מבוסס של שינויים גנומיים שקשורים לספקטרום האוטיסטי. בקרב הגנים ברמת ודאות גבוהה, אלה שאנחנו הכי בטוחים שממופים נכון וקשורים לספקטרום האוטיסטי, כ-25% מהמאגר היו מופרים בוויסות גם בנתונים שלנו".
ד"ר ג'וזף אקר, פרופסור במכון סאלק וחוקר במכון הרפואי הווארד יוז, שהוא אחד משני הכותבים המכותבים, מוסיף את הסייג החשוב ביותר: "זיהום משנה את הסיכויים לכך שההתפתחות העצבית תושפע, ולא כל מי שחולה במהלך ההיריון בהכרח יביא לעולם ילד עם הפרעה התפתחותית".
ד"ר מרגריטה ברנס, הכותבת המכותבת השנייה, מציבה את העבודה בפרופורציה: "זה קצה הקרחון בלבד. עכשיו אנחנו יכולים לגשת לשאלות ברמת פירוט גבוהה יותר".
ההקשר, וההבדל בין כותרת למנגנון
ההקשר כאן נבנה לאורך עשורים. אפידמיולוגים הבחינו כבר לפני שנים רבות שהידבקות בשפעת בטרימסטר השני או השלישי קשורה לשכיחות גבוהה יותר של הפרעות פסיכיאטריות אצל הילדים. מחקרים מאוחרים יותר קשרו את התופעה לרמות גבוהות של IL-6 אצל האם, חלבון דלקתי שמשתחרר בתגובה החיסונית. העבודה הנוכחית נכנסת בדיוק לתוך הפער הזה, ומראה מה קורה בשלב הבא של השרשרת.
סדר הגודל של הבעיה אינו שולי. הפרעות התפתחותיות עצביות, ובהן הספקטרום האוטיסטי והפרעות קשב, נוגעות לכ-10% מהאוכלוסייה בארצות הברית.
ושווה להשוות בין סוגי טענות. הקישור שממשל טראמפ עשה בין שימוש בטיילנול בהיריון לבין אוטיזם היה אמירה פוליטית שהתבססה על מתאמים, בלי מנגנון ובלי הסכמה מדעית. מה שקורה כאן הוא הפוך בדיוק: אין כאן טענה על אשמה של אף אחד, יש מיפוי של איך שרשרת ביולוגית מסוימת פועלת בעכברים. ההבדל בין השניים הוא ההבדל בין כותרת לבין מדע.
הסייגים
והסייגים כאן רחבים. ראשית, עכברים. המרחק בין קליפת מוח של עכבר לקליפת מוח אנושית גדול, ומנגנון שנמדד שם אינו מוכח כאן. שנית, המודל מדמה זיהום ויראלי קשה באמצע ההיריון, ולא הצטננות ולא חום קל. השאלה מאיזו עוצמה של מחלה מתחילה ההשפעה נשארת פתוחה לגמרי.
שלישית, ההצלבה מול מאגר גנים של אוטיזם מראה חפיפה מעניינת, אבל חפיפה בין רשימות גנים אינה אבחנה ואינה הוכחה לקשר סיבתי אצל אדם מסוים. ורביעית, ואולי החשוב מכולם, אין כאן טיפול. החוקרים מקווים שמיפוי המחסומים האפיגנטיים יאפשר בעתיד לפתח התערבות, ובין התקווה הזו לבין מרפאה יש דרך ארוכה.
לכל אלה צריך להוסיף את מה שאקר עצמו אמר: מדובר בשינוי הסתברות, לא בגזרה. אישה שחלתה בהיריון לא גרמה לדבר, וזה משפט שכדאי להשאיר בולט כשמדברים על נושא שנוטה לייצר אשמה מיותרת.
ולמה זה נוגע לקורא הישראלי
לקורא הישראלי יש כאן שני דברים. הראשון הוא סדר הגודל. שיעור הפריון בישראל הוא הגבוה מכל מדינות ה-OECD ועומד סביב שלושה ילדים לאישה, כך שכל ממצא שנוגע להיריון נוגע כאן ליותר משקי בית מאשר כמעט בכל מדינה מפותחת אחרת. מה שנראה במקומות אחרים כסוגיה רפואית נקודתית הוא כאן נושא ציבורי רחב.
השני הוא מה שכבר קיים במערכת. המעקב השגרתי אחרי היריון בקופות החולים ובטיפות החלב, ובכלל זה החיסון נגד שפעת שניתן לנשים בהיריון, נועד בדיוק לצמצם את הסיכוי למחלה זיהומית קשה בתקופה הזו. המחקר אינו בודק חיסונים ואינו אומר עליהם דבר, אבל הוא מחזק את ההיגיון הביולוגי שעומד מאחורי הרעיון שכדאי להימנע ממחלה קשה בהיריון ככל שאפשר.
ומעבר לזה, יש כאן תזכורת לכיוון שאליו הולך התחום כולו. במקום לחפש גן בודד שאחראי לאוטיזם, ההסתכלות היום היא על שכבת הוויסות שמעל הגנים, ועל חלונות זמן מסוימים שבהם היא רגישה במיוחד. גם ההבנה של האוטיזם עצמו משתנה, מתפיסה של ליקוי אצל צד אחד להסתכלות על פער דו כיווני. ובצד המעשי, ההתמודדות היומיומית של משפחות נשענת היום יותר על זכויות וקצבאות מאשר על הבנה מדעית, וכל התקדמות במחקר היא גם צעד לכיוון שינוי המאזן הזה.
