מרוק של לטאה לתרופה של מיליארדים: איך ארס הפך לעסק

בשנות ה-90 בדקו חוקרים את הרוק של מפלצת גילה, לטאה ארסית ואיטית שחיה במדבריות אריזונה ומקסיקו. הם מצאו שם חלבון בשם אקסנדין-4, שדומה להורמון אנושי שמווסת סוכר ותיאבון, ומחזיק בדם זמן ארוך בהרבה מהגרסה שהגוף מייצר בעצמו. ב-2005 אישרה רשות המזון והתרופות האמריקאית את התרופה הראשונה שמבוססת עליו. שני עשורים אחר כך, משפחת התרופות שנפתחה שם היא אחד הסיפורים הגדולים בשוק ההון העולמי.

ארס מתאים לתרופות כי המולקולות שלו נצמדות למטרה אחת בגוף. חמש תרופות שאושרו בארה"ב הגיעו מנחשים, לטאה וחילזון ימי.

חמש תרופות, חמש חיות ארסיות

הוותיקה שבהן היא קפטופריל. בשנות ה-60 שמו לב חוקרים בברזיל שארס של הג'ררקה, צפעון מקומי, גורם לכלי הדם להתרחב. מהתצפית הזו פותחה משפחת מעכבי ACE, והתרופה הראשונה בה אושרה ב-1981. היא נמצאת עד היום בשימוש יומיומי בקרדיולוגיה, והיא הדוגמה הקלאסית לאיך תצפית שדה על חיה ארסית הפכה לקטגוריה תרופתית שלמה.

שתי תרופות נוספות נולדו מהיכולת של ארס צפעונים לשבש את מערכת הקרישה. אפטיפיבטיד מבוסס על חלבון מארס של נחש פעמון ננסי דרום-מזרחי, וטירופיבן מבוסס על אכיסטטין, רעלן מארס של האפעה המשוננת. שתיהן משמשות למניעת קרישים בטיפול בהתקפי לב ובצנתורים, כלומר בדיוק במצבים שבהם ספירת הזמן נמדדת בדקות.

החמישית הגיעה מהים. זיקונוטיד מבוסס על פפטיד מארס של חילזון קונוס, טורף ימי שמשתק דגים בתוך שניות. הוא אושר ב-2004 לטיפול בכאב כרוני קשה, והוא פועל על תעלות סידן בעמוד השדרה במקום על הקולטנים שעליהם פועלים האופיואידים. זו הסיבה שהוא נחשב לחלופה במקרים שבהם טיפולים אחרים מפסיקים לעבוד.

התעשייה שנעצרה ב-1894

מול הרשימה הזו עומד פרדוקס. בזמן שהתעשייה הפרמצבטית הפכה ארס לתרופות מתוחכמות, הטיפול בהכשה עצמה כמעט לא השתנה. אלבר קלמט פיתח ב-1894 את הנסיוב הראשון נגד ארס, והשיטה שהוא תיאר היא בדיוק השיטה שפועלת היום: מזריקים לסוס או לכבשה מנות קטנות של ארס, ממתינים שהגוף ייצר נוגדנים, ומפיקים מהדם את הנסיוב שיוזרק לאדם שהוכש.

החולשות של השיטה ידועות לכל מי שעובד בחדר מיון. הנסיוב יעיל בעיקר מול מין הנחש שממנו הופק הארס, הוא דורש שרשרת קירור רציפה, הוא יקר לייצור, והוא עלול לעורר תגובה חיסונית קשה אצל המטופל מפני שמדובר בחלבון זר מבעל חיים אחר. נוסף על כך, בכרבע מההכשות הנחש כלל אינו מזריק ארס, כך שחלק מהמנות היקרות ניתנות למי שלא היה זקוק להן.

סדר הגודל של הבעיה גדול ממה שנדמה למי שחי בעיר מערבית. לפי ארגון הבריאות העולמי, כ-5.4 מיליון בני אדם מוכשים על ידי נחשים מדי שנה. בין 1.8 ל-2.7 מיליון מהם סופגים ארס בפועל, ובין 81 אלף ל-138 אלף מתים מכך. כ-400 אלף נוספים נותרים עם נכות קבועה, לרוב קטיעת גפה. ביוני 2017 סיווג הארגון את התחום כמחלה טרופית מוזנחת בעדיפות עליונה, וכעבור שנתיים הציב יעד מוצהר: להפחית במחצית את התמותה ואת הנכות עד 2030.

למה השוק לא מתקן את זה לבד

השאלה המעניינת היא למה השוק לא מתקן את זה בעצמו. התשובה כלכלית. רוב הנפגעים הם חקלאים, רועים ועובדי שדה במדינות עניות באפריקה, בדרום אסיה ובאמריקה הלטינית. הם אינם משלמים מחיר מערבי על תרופה, והם אינם צרכנים כרוניים שקונים מנה מדי חודש במשך שנים. מבחינת חברת תרופות גדולה, זה שוק עם עלויות ייצור גבוהות, מורכבות רגולטורית והחזר נמוך.

• 25 מיליון דולר לחקר הזיקנה: הטכניון יעקוב אחרי אלף מבוגרים במשך שנים
• דיוק של 99%: כך חיברה IBM שני שבבים קוונטיים בכבל של 80 סנטימטר

ב-2014 הפסיקה סאנופי לייצר את Fav-Afrique, הנסיוב היחיד שהוכח כבטוח ויעיל מול מגוון רחב של נחשי אפריקה שמדרום לסהרה. האצווה האחרונה יוצרה בינואר אותה שנה, ותוקפה פג ביוני 2016. החברה הסבירה שמתחרים תמחרו אותה מחוץ לשוק. ארגון רופאים ללא גבולות דיווח שבמרפאות שעברו לתחליפים זולים יותר נרשמו קפיצות של פי שבעה ועד פי עשרים בשיעורי התמותה. זו דוגמה נדירה בבהירותה לכך שכישלון שוק נמדד בחיי אדם.

שלושה מסלולים שמנסים להחליף את הסוס

על רקע הקיפאון הזה פועלים כיום שלושה מסלולים שמנסים להחליף את הסוס. המסלול הראשון הוא נוגדנים חד-שבטיים אנושיים. ב-2025 פורסם בכתב העת Cell מחקר שהתבסס על דמו של טים פריד, אמריקאי שהזריק לעצמו ארס והניח לנחשים להכיש אותו לאורך 18 שנה, מאות פעמים. שני נוגדנים מדמו, יחד עם מולקולה חוסמת בשם ורספלדיב, סיפקו במודל עכברים הגנה מלאה מול 13 מתוך 19 מיני נחשים שנבדקו, והגנה חלקית מול השישה הנותרים. זו הפעם הראשונה שתערובת אחת הראתה כיסוי כה רחב.

המסלול השני הוא חלבונים שתוכננו מאפס במחשב. קבוצות מחקר שמשתמשות בכלי בינה מלאכותית לעיצוב חלבונים מדווחות על מולקולות קטנות שנבנו בלי מקור טבעי כלשהו, ומנטרלות רעלנים מרכזיים בארס של נחשי אלאפידים כמו קוברות וממבות. יתרון מרכזי שלהן הוא עלות: חלבון קטן אפשר לייצר בתסיסה תעשייתית, בלי עדרי סוסים ובלי חוות נחשים.

המסלול השלישי הוא להעתיק את ההגנה מהנחש עצמו. מחקר שפורסם החודש בכתב העת PNAS זיהה ארבעה חלבונים מעכבים בדם של נחש הפעמון היהלומי המערבי, אותם חלבונים שמגנים על הנחש מפני הארס של עצמו. במעבדה הם נמצאו יעילים פי עשרה בערך מהנוגדן המסחרי הקיים, וסיפקו הגנה גם מול מיני צפעונים אחרים.

ומה קורה בישראל

במדינה חיים 41 מיני נחשים, תשעה מהם ארסיים, והאחראי לרוב ההכשות הוא הצפע המצוי, שאינו הארסי ביותר אלא הנפוץ ביותר באזורים שבהם אנשים נמצאים. נתוני משרד הבריאות מראים פיזור גיאוגרפי ברור: כ-58% מההכשות במרכז הארץ, כ-33% בדרום וכ-9% בצפון, והשיא העונתי נרשם בדרך כלל בחודש מאי.

• ריסוס אחד לאף ושעתיים במרפאה: חומר פסיכדלי קצר פעולה הוריד תסמינים של דיכאון עמיד לחודשיים
• המוט שחדר לגולגולת, האיש בלי זיכרון והאישה בלי פחד: המקרים המוזרים שלימדו את המדע איך המוח עובד

הנסיוב הישראלי מיוצר בשיטה הקלאסית, במתקן שהוקם בקיבוץ בית קמה בשיתוף משרד הבריאות ובמימון של כ-20 מיליון שקל, ומופעל על ידי חברת קמהדע. הוא מכסה את שני המינים הרלוונטיים כאן, הצפע והאפעה, ומחולק מדי שנה לחדרי המיון ברחבי הארץ לקראת עונת הנחשים. כלומר גם ישראל, עם מערכת בריאות מתקדמת, נשענת על אותה שיטה בת 130 שנה.

הפער בין שני חלקי הסיפור הוא בדיוק הפער בין שוק גדול לשוק קטן. ארס שהופך לתרופה כרונית למיליוני אנשים במדינות עשירות מייצר מכירות של מיליארדי דולרים ומצדיק עשור של פיתוח. נסיוב שמיועד לחקלאי בניגריה או בהודו אינו מייצר החזר דומה, ולכן הוא נשאר מאחור. אם אחד משלושת המסלולים החדשים יעבור בהצלחה את הניסויים בבני אדם, השינוי לא יגיע מהביקוש אלא מהעלות, וזו אולי הדרך היחידה שבה בעיה של 138 אלף הרוגים בשנה מקבלת סוף סוף פתרון תעשייתי.