130 אלף מטופלים: השימוש הממושך במלטונין נקשר לעלייה של 90% בסיכון לאי ספיקת לב
ניתוח של רשומות רפואיות מ-130,828 מבוגרים עם נדודי שינה מצא שמי שהשתמש במלטונין שנה ומעלה פיתח אי ספיקת לב בשיעור של 4.6% לעומת 2.7% בקבוצת ההשוואה, עלייה של כ-90%; שיעורי האשפוז והתמותה היו גבוהים אף יותר, אבל הסייגים כאן הם מרכז הסיפור, ובישראל המצב הרגולטורי שונה מרוב העולם
מלטונין הוא אולי התוסף שהכי קל להתייחס אליו בביטול. הוא הורמון שהגוף מייצר בעצמו, הוא נמכר בחו"ל על המדף ליד הוויטמינים, והתדמית שלו היא של פתרון טבעי ולא מזיק לבעיית שינה. ניתוח חדש בהיקף גדול מטיל ספק בתדמית הזו, ומציג מספר שקשה להתעלם ממנו: בקרב אנשים עם נדודי שינה כרוניים, מי שהשתמש במלטונין לאורך שנה ומעלה היה בסיכון גבוה בכ-90% לפתח אי ספיקת לב בחמש השנים שאחר כך.
ומיד צריך לומר את המשפט השני, שחשוב לא פחות מהראשון: המחקר הזה אינו מוכיח שהמלטונין הוא שגרם לזה. הוא תצפיתי, הוא מבוסס על רשומות רפואיות, והוא סוחב איתו רשימת מגבלות ארוכה שהחוקרים עצמם פורסים במלואה. אבל בגלל הגודל, בגלל העקביות של הכיוון ובגלל כמה נפוץ השימוש, הוא כן מחייב תשומת לב.
העבודה הוצגה בכנס המדעי של איגוד הלב האמריקאי, והיא נשענת על רשת המחקר הבינלאומית TriNetX, מאגר של רשומות רפואיות אלקטרוניות מזוהות שהוקם ב-2013 ומשמש למחקר רפואי.
מה בדקו, ואיך
בניתוח נכללו 130,828 מבוגרים שאובחנו עם נדודי שינה. הגיל הממוצע היה 55.7, ו-61.4% מהם נשים. מחציתם, 65,414 איש, נכללו בקבוצת המלטונין: אנשים שברשומה הרפואית שלהם מתועד מרשם למלטונין ושימוש שנמשך שנה לפחות.
מולם הועמדה קבוצת השוואה של אנשים שגם הם סבלו מנדודי שינה, אך ללא שום תיעוד של שימוש במלטונין. ההתאמה בין הקבוצות נעשתה לפי 40 משתנים, ובהם גיל, מין, מוצא, מחלות לב ומחלות של מערכת העצבים, התרופות שנלקחו עבורן ומדד מסת הגוף.
מי שכבר אובחן עם אי ספיקת לב הוצא מהמחקר, וכך גם מי שקיבל תרופות שינה אחרות כמו בנזודיאזפינים. אחרי ההתאמה נבדקו הרשומות של חמש השנים הבאות, וחיפשו בהן קודים רפואיים שמעידים על אבחנה ראשונה של אי ספיקת לב, על אשפוז בגינה ועל מוות.
המספרים
בניתוח הראשי, אי ספיקת לב אובחנה אצל 4.6% מקבוצת המלטונין לעומת 2.7% מקבוצת ההשוואה. זהו הפער שמתורגם לעלייה של כ-90% בסיכון.
החוקרים הריצו גם בדיקת רגישות, כדי לוודא שמדובר באנשים שבאמת השתמשו בתוסף לאורך זמן. הם צמצמו את הניתוח למי שמימש לפחות שני מרשמים בהפרש של 90 יום ומעלה, והקשר נשמר: עלייה של 82% בסיכון לאי ספיקת לב.
בממצאים המשניים הפערים היו גדולים עוד יותר. שיעור האשפוזים בגין אי ספיקת לב עמד על 19.0% בקבוצת המלטונין מול 6.6% בקבוצת ההשוואה, פי שלושה וחצי בקירוב. ושיעור התמותה מכל סיבה שהיא הגיע ל-7.8% מול 4.3%, כלומר כמעט כפול.
מה אומרים החוקרים
ד"ר אקנדיליצ'וקוו נאדי, הכותב הראשון של העבודה ומתמחה בכיר ברפואה פנימית ב-SUNY Downstate ובמרכז הרפואי קינגס קאונטי בברוקלין, מנסח את המסקנה בזהירות: "תוספי מלטונין אולי אינם בלתי מזיקים כפי שמקובל להניח. אם המחקר שלנו יאושש, הדבר עשוי להשפיע על האופן שבו רופאים מייעצים למטופלים בנוגע לעזרי שינה".
על עוצמת הממצא הוא מוסיף: "תוספי מלטונין נחשבים באופן נרחב לאפשרות בטוחה וטבעית לתמיכה בשינה טובה יותר, ולכן היה מפתיע לראות עליות כה עקביות ומשמעותיות בתוצאות בריאותיות חמורות, גם אחרי איזון מול גורמי סיכון רבים אחרים".
פרופ' מארי פייר סנט-אונז', פרופסורית לרפואה תזונתית ומנהלת מרכז המצוינות לחקר השינה והמחזור היממתי במרכז הרפואי של אוניברסיטת קולומביה בניו יורק, שלא הייתה מעורבת במחקר, מפנה את תשומת הלב לנקודה אחרת לגמרי: "אני מופתעת שרופאים ירשמו מלטונין לנדודי שינה ושמטופלים ישתמשו בו יותר מ-365 ימים, מכיוון שמלטונין, לפחות בארצות הברית, אינו מיועד לטיפול בנדודי שינה. בארצות הברית אפשר ליטול מלטונין כתוסף ללא מרשם, ואנשים צריכים להיות מודעים לכך שאין ליטול אותו באופן כרוני ללא התוויה מתאימה".
הסייגים, והם גדולים
והסייגים כאן אינם הערת שוליים, הם מרכז הסיפור. הראשון והחשוב מכולם הוא ההפרדה בין קשר לבין סיבה. ייתכן שהמלטונין אינו הגורם אלא הסמן: מי שנוטל אותו שנה ומעלה סובל בדרך כלל מנדודי שינה חמורים יותר, ונדודי שינה הם בעצמם גורם סיכון קרדיולוגי מוכר. מחקר קודם מצא שאנשים עם נדודי שינה היו בסיכון גבוה ב-69% להתקף לב על פני תשע שנות מעקב בממוצע.
הסייג השני נוגע למי שנספר בכלל. במדינות רבות, ובראשן ארצות הברית, מלטונין נמכר ללא מרשם, ולכן מי שקנה אותו בסופר ולא דיווח לרופא נכנס בטעות לקבוצת ההשוואה. הנתונים היו מזוהים, כך שלחוקרים לא הייתה גישה למדינת המגורים של המשתתפים, ואי אפשר לדעת מי מהם באמת לא נטל דבר.
- 64 מוחות מבוגרים מול 483 צעירים: איזו רשת במוח נשארת, ואיזו נחלשת
- יותר משליש הפסיקו סיוטים: ניסוי THC מול פוסט-טראומה
הסייג השלישי הוא קודי החיוב. מספר האשפוזים בגין אי ספיקת לב היה גבוה ממספר האבחנות החדשות, מפני שבתי חולים מזינים מגוון קודים קרובים שאינם כוללים בהכרח קוד של אבחנה ראשונה. ולבסוף, לחוקרים לא היה מידע על חומרת נדודי השינה ועל הפרעות נפשיות נלוות, ואלה בדיוק המשתנים שיכולים להסביר גם את השימוש בתוסף וגם את מצב הלב.
נאדי עצמו אומר את זה במפורש: "נדודי שינה קשים יותר, דיכאון או חרדה, או שימוש בתרופות אחרות לשיפור השינה, עשויים להיות קשורים גם לשימוש במלטונין וגם לסיכון הלבבי. וגם, בעוד שהקשר שמצאנו מעלה חששות בטיחות לגבי התוסף הנפוץ הזה, המחקר שלנו אינו יכול להוכיח יחסי סיבה ותוצאה".
ההקשר: שעון ביולוגי, לב, ותווית שלא תמיד מדויקת
כדי להבין למה זה בכלל אפשרי, כדאי לזכור מה מלטונין עושה. זהו הורמון שמייצרת בלוטת האצטרובל במוח, והוא מסמן לגוף את מצב השעון היממתי: רמתו עולה כשמחשיך ויורדת באור יום. המנגנונים המולקולריים של השעון הביולוגי הם שזיכו את מגליהם בפרס נובל לרפואה ב-2017, וזה תחום שכל מה שנוגע בו נוגע במערכות רבות בבת אחת, מהמטבוליזם ועד הלב.
ההקשר הרחב מצטבר כבר זמן מה. בדיקה שפורסמה השבוע בכתב העת European Heart Journal מצאה שחשיפה לאור בלילה נקשרת לשינויים במבנה שריר הלב ובתפקודו, כלומר אותו ציר בדיוק של שעון ביולוגי ולב. סקירה שפורסמה השנה הזהירה שהשימוש במלטונין אצל ילדים התרחב הרבה מעבר לראיות שתומכות בו.
ויש גם בעיה שאינה קשורה לחומר עצמו אלא לאריזה. בארצות הברית תוספי תזונה אינם מפוקחים כמו תרופות, וכל מותג יכול להשתנות בעוצמה ובטוהר. בדיקות מעבדה של סוכריות מלטונין מצאו בעבר פערים גדולים בין המינון שמופיע על התווית לבין הכמות שנמצאת בפועל. מי שנוטל תוסף לא תמיד יודע מה בדיוק הוא נוטל.
ולמה זה נוגע לקורא הישראלי
וכאן ישראל יוצאת דופן, לטובה. מלטונין מוגדר כאן כתרופת מרשם. מה שמאושר לשיווק הוא מלטונין בשחרור ממושך, סירקדין, והוא מיועד למטופלים בני 55 ומעלה שסובלים מנדודי שינה, לצד הכנה מיוחדת במעבדה עבור מלטונין רגיל. המדיניות הזו שונה מהמקובל ברוב העולם המערבי, שבו התוסף נמכר על המדף בלי שאלות.
מכאן נגזרות שתי מסקנות הפוכות. מצד אחד, מי שנוטל מלטונין בישראל דרך מרשם נמצא בדיוק בפרופיל שהמחקר בדק: מבוגר יחסית, עם נדודי שינה מאובחנים, ובשימוש ממושך. זו סיבה טובה להעלות את הנושא בשיחה הבאה עם הרופא, ובמיוחד למי שיש לו גם רקע לבבי.
מצד שני, האיסור המקומי אינו מונע כלום ממי שמביא את התוסף מחו"ל או מזמין אותו ברשת. דווקא הקבוצה הזו נמצאת במצב הגרוע משני העולמות: היא נוטלת מוצר שלא עבר את הפיקוח שחל על תרופה, במינון שאינו בהכרח מה שכתוב על הבקבוק, ובלי שהדבר מתועד ברשומה הרפואית שלה. אם משהו יקרה, גם הרופא שלה לא יידע לחבר בין הדברים.
והנקודה האחרונה חשובה מכולן: אין כאן המלצה להפסיק תרופה. עבודה תצפיתית שהוצגה בכנס אינה עילה להפסיק מיוזמתכם טיפול שנרשם לכם, והפסקה פתאומית של עזר שינה יכולה להחזיר את נדודי השינה במלוא העוצמה. מה שכן אפשר לעשות הוא לשאול אם השימוש הממושך עדיין מוצדק, ולבדוק חלופות שאינן תרופתיות. איכות השינה עצמה כבר נמדדת היום במדדים שמנבאים בריאות לטווח ארוך, והסיכון הלבבי ניתן למיפוי מוקדם הרבה לפני שמופיע סימפטום.
