מספריים מולקולריים: אנזימים שתוכננו במחשב חתכו חלבונים של אלצהיימר ו-ALS
135 חלבונים חדשים נבנו במחשב, ו-36% מהם עשו בדיוק את מה שתוכננו לעשות: חתכו חלבון אחר, במקום מדויק שנקבע מראש. שתי עבודות שפורסמו בכתב העת Nature מתארות אנזימים שתוכננו מאפס בעזרת מודלים של בינה מלאכותית, בלי להישען על שלד של אנזים קיים, ושיודעים לפרק חלבונים הקשורים למחלות של המוח. החוקרים מכנים אותם מספריים מולקולריים, והמבנה שלהם שונה מכל אנזים חותך שמוכר בטבע.
שני המאמרים יצאו מהמכון לעיצוב חלבונים באוניברסיטת וושינגטון, שמנהל דיוויד בייקר, חתן פרס נובל לכימיה לשנת 2024. באחד מהם משמש יון אבץ כלהב החיתוך, ובשני חומצת אמינו בשם ציסטאין. שני הצוותים כיוונו לאותם יעדים: חלבונים שהצטברותם בגוף קשורה למחלות קשות.
למה חיתוך של חלבון נחשב למשימה קשה
הקשר הכימי שמחזיק יחד את שרשרת חומצות האמינו הוא מהיציבים שיש. במים ניטרליים, בטמפרטורת החדר, הוא יכול לשרוד מאות שנים בלי להתפרק מעצמו. אנזימים טבעיים מצליחים לשבור אותו בשבריר שנייה, והם עושים זאת בעזרת סידור עדין של כמה חומצות אמינו במרחק של אנגסטרמים זו מזו, ובעזרת חריץ שמחזיק את החלבון שעומד להיחתך בדיוק בזווית הנכונה. עד לא מזמן תכנון כזה היה מעבר ליכולת: מולקולה שנצמדת למטרה אינה בהכרח מולקולה שמסוגלת לחתוך אותה.
הצלחות קודמות בתכנון אנזימים הסתכמו בתגובות כימיות קלות יחסית לביצוע. לפני כשנה פרסמה אותה קבוצה בכתב העת Science משפחה של אנזימים מתוכננים ששוברים קשרים חלשים בהרבה, ואפילו שם ההישג נחשב חריג. הקפיצה הנוכחית היא למשימה שנחשבה חומה גבוהה: שבירה של עמוד השדרה של החלבון עצמו, בדיוק במקום שנבחר ברצף.
המודלים הגנרטיביים שפותחו במכון מייצרים מבנה חלבון שלם סביב אתר פעיל שהוגדר מראש, במקום להשתיל אתר פעיל בתוך שלד קיים מהטבע. בעבודה על אנזימי האבץ, מתוך 135 תכנונים שנבדקו במעבדה 36% אכן חתכו את המטרה שלהם במקום הנכון. הגרסה הטובה ביותר האיצה את פירוק הקשר בפי יותר ממאה מיליון בהשוואה לתגובה שמתרחשת מעצמה, וארבעה שינויים נקודתיים באתר הפעיל הקפיצו אותה לפי יותר מעשרה מיליארד. להרחבה: סימן מים לחלבונים: איך מזהים חלבון שתוכנן בבינה מלאכותית.
בעבודה השנייה, זו שנשענת על ציסטאין, שיעור ההצלחה היה נמוך יותר: 13 מתוך 69 תכנונים שנבדקו, כ-19%. ההאצה הגיעה עד פי כשלושים מיליון, והמבנים שהתקבלו רחוקים מכל קבוצת אנזימים חותכים שקיימת בטבע. שישה מהם גובשו ונסרקו, והמבנה המדוד היה כמעט זהה לדגם שהמחשב ייצר. חשוב מכך מבחינה מעשית, האנזימים האלה עבדו גם בתוך תאי יונקים, ולא במבחנה בלבד.
הידעת?בגוף האדם פועלים כמעט 600 אנזימים חותכי חלבון
אחת המטרות שנבחרו היא TDP-43, חלבון שהצטברותו בתאי עצב קשורה למחלת ALS ולסוג של דמנציה. אחרת היא עמילואיד בטא, שמצטבר במוחם של חולי אלצהיימר. שלישית היא עמילואיד A בדם, שקשורה למחלת עמילואידוזיס. מול חלק מהמטרות האלה הגיעה ההאצה לפי כמיליארד. הצוות גם בנה גרסאות כלואות של חלבוני מערכת החיסון, שמשתחררות לפעולה כשהאנזים המתוכנן חותך אותן, מנגנון שמאפשר להדליק טיפול באזור מסוים בגוף. להרחבה: הגן שמגדיל את הסיכון לאלצהיימר הופך תאים בכלי הדם של המוח לצלקת.
למה זה מעניין את תעשיית התרופות
רוב התרופות הביולוגיות שבשימוש היום נצמדות למטרה שלהן ונשארות שם. נוגדן אחד מנטרל חלבון אחד, ולכן נדרשת כמות גדולה של חומר כדי להשפיע. אנזים מתנהג אחרת: הוא חותך ועובר הלאה.
"יש כאן יכולת קטליטית להרוס מטרה אחת, ומייד המולקולה יכולה לדלג לשנייה, לשלישית ולאלפי מטרות נוספות", אמרה ד"ר אנקי צ'ן, בתר-דוקטורנטית במכון ואחת מכותבי המאמר על אנזימי האבץ. לדבריה, "יש כאן פוטנציאל להשתמש בתרופה בריכוזים נמוכים מאוד". מחיר הייצור של תרופות חלבוניות גבוה, וכמות החומר שנדרשת לכל מטופל היא אחד הגורמים המרכזיים בו.
- צו חדש בוושינגטון: דיפסיק מסולקת מהממשל, וגם כל מוצר שנבנה עליה
- פחות מחצי שעה: קלוד של אנתרופיק פענח סוד הצפנה של ה-NSA שחיכה כמעט 30 שנה
אנזימים שחותכים חלבונים כבר משמשים ברפואה. התרופות שמפרקות קריש דם בשעות הראשונות של אירוע מוחי הן אנזימים כאלה, ומנגד, תרופות מוכרות נגד HIV ונגד קורונה פועלות דווקא בחסימה של אנזים חותך שהנגיף זקוק לו. החידוש הוא ביכולת להזמין אנזים חדש לפי מטרה מוגדרת, במקום לחפש אותו בטבע ולנסות לשפר אותו בניסוי וטעייה.
שלושה מכשולים עומדים בין התוצאות האלה לבין שימוש בבני אדם. הראשון הוא מערכת החיסון, שעלולה לזהות חלבון מלאכותי כגוף זר ולתקוף אותו לפני שיספיק לעשות את שלו. השני הוא שליטה: אנזים שממשיך לחתוך בלי בלם עלול לפגוע גם במה שאינו אמור להיפגע, ולכן נדרש מנגנון שמכבה ומדליק אותו לפי הצורך. השלישי הוא הבדל הגודל, משום שחלבון מתוכנן גדול בהרבה ממולקולת תרופה רגילה, והגעה אל המוח נחשבת למשוכה בפני עצמה.
הוג'ה צ'וי, דוקטורנט במכון ומחבר ראשון של העבודה על אנזימי הציסטאין, מנסה להתמודד עם המכשול הראשון בעזרת הסוואה: חיבור של חלק החיתוך לנוגדן שנראה למערכת החיסון תמים. "זה פרויקט שיצא לדרך לא מזמן, ואין לנו עדיין נתונים רשמיים להציג", אמר. "אנחנו עובדים על זה ברצינות".
"יש לזה שימושים מרגשים במיוחד", אמר בייקר, שהיה מחבר בכיר בשני המאמרים. לדבריו, המשמעות חורגת מהרפואה ונוגעת גם בפירוק מזהמים מסוכנים ופסולת פלסטיק. בקבוצות המחקר שהשתתפו בעבודות נמנים חוקרים מאוקספורד, מקיימברידג', מ-ETH ציריך, ממכון מקס פלנק, מאוניברסיטת סטנפורד וגם מאנבידיה, שנכנסה בשנים האחרונות עמוק לכלי בינה מלאכותית לביולוגיה. להרחבה: אנבידיה ואלי לילי ישקיעו מיליארד דולר במעבדת בינה מלאכותית לגילוי תרופות.
הידעת?חצי מפרס נובל לכימיה 2024 ניתן על תכנון חלבונים במחשב
האנזימים החותכים הטובים בטבע עדיין מהירים יותר מהגרסאות המתוכננות. ניתוח של הצוות עצמו מצביע על כך שהפער נובע מסידור לא מושלם של האתר הפעיל ומהאופן שבו החלבון המטרה מוחזק במקומו, שני פרמטרים שהמודלים אמורים להשתפר בהם בגרסאות הבאות. היעדים הבאים שהוגדרו במכון הם מלריה, מחלות כרוניות וסרטן, ובהמשך גם נגיפים ורעלנים חיידקיים.
