הגן שמגדיל את הסיכון לאלצהיימר הופך תאים בכלי הדם של המוח לצלקת - ובעכברים הצליחו לעצור את זה
כרבע מהאנשים נושאים לפחות עותק אחד של גרסה של גן בשם APOE4, ורובם לא יודעים את זה. זה גורם הסיכון הגנטי החזק ביותר לאלצהיימר: עותק אחד מעלה את הסיכון לחלות בערך פי שלושה, ושני עותקים מעלים אותו הרבה יותר. במשך שנים חשבו שהגן פועל בעיקר דרך חלבון העמילואיד, שמצטבר במוח של החולים. מחקר חדש מבית החולים מאונט סיני בניו יורק מראה שחלק גדול מהנזק קורה במקום אחר, בכלי הדם הקטנים של המוח.
המחקר פורסם ביום חמישי בכתב העת Cell (הודעת מאונט סיני), יחד עם מחקר משלים ב-Cell Stem Cell. צוות בהובלת ג'ואל בלנשרד מבית הספר לרפואה אייקן במאונט סיני אסף מאגרי נתונים קיימים ובנה מהם מפה מפורטת של פעילות הגנים בתאים שבונים ותומכים בכלי הדם של המוח האנושי. בעזרת המפה הם בדקו מה בדיוק APOE4 עושה לכלי הדם.
התשובה נמצאה בתאים שנקראים פריציטים. אלה תאים שעוטפים את כלי הדם הקטנים, מייצבים אותם ועוזרים לשמור על מחסום הדם-מוח, השכבה שמונעת מחומרים מזיקים בדם לחדור לרקמת המוח. אצל נשאי APOE4 הפריציטים משנים את התפקיד שלהם והופכים לתאים שמייצרים רקמת צלקת. דפנות כלי הדם מתעבות ומתקשות, ומסביבן מצטבר עמילואיד. זה עלול לפגוע בזרימת הדם ולהאיץ את מות תאי העצב.
החוקרים ניסו גם לעצור את התהליך. הם חסמו מסלול איתות בשם TGF-β, שמעורב בתקשורת בין תאים ובשיקום רקמות, והפריציטים חזרו לעטוף את כלי הדם. הצלקות והעמילואיד סביב כלי הדם ירדו. אחר כך הם חזרו על הניסוי בעכברים מבוגרים שנושאים את הגן וקיבלו תוצאה דומה. לדברי בלנשרד, הנזק לכלי הדם הוא תהליך פעיל שהגן מניע, ולא תופעה שמגיעה בסוף המחלה, ויכול להיות שאפשר לעצור אותו ואפילו לתקן את הנזק.
מוח קטן בצלחת
חלק מהעבודה נעשה על רקמה שהחוקרים מכנים miBrain: רקמת מוח תלת-ממדית שגדלה במעבדה מתאי גזע של בני אדם. יש בה את כל סוגי התאים העיקריים של המוח, כולל תאי עצב, תאי תמיכה ותאים שבונים כלי דם. אפשר להקפיא אותה ולשכפל אותה, כך שמעבדות שונות יכולות לעבוד על אותה רקמה בדיוק. במאונט סיני כבר מגדלים רקמות כאלה מתאים של מטופלים, כדי לבדוק איך המחלה מתפתחת אצל אדם מסוים ואיך הוא יגיב לטיפול.
במחקר המשלים, בהובלת לואיז מזנטייר-לורו, התברר ש-APOE4 גורם לכולסטרול להצטבר באסטרוציטים, תאי תמיכה חשובים במוח. עודף הכולסטרול משבש את מערכת פינוי הפסולת של התאים, והם מפסיקים לפרק חלבון בשם אלפא-סינוקלאין. החלבון נערם ועובר לתאי העצב. זה החלבון שמזוהה עם פרקינסון ועם דמנציה של גופיפי לוי, וזה עוזר להסביר למה APOE4 קשור גם למחלות האלה.
| מתי / כמה | מה נמצא |
|---|---|
| 1993 | חוקרים מאוניברסיטת דיוק מזהים את הקשר בין APOE4 לאלצהיימר |
| 2020 | מחקר ב-Nature: אצל נשאי הגן מחסום הדם-מוח נפרץ באזורי הזיכרון, וזה מנבא ירידה קוגניטיבית |
| 2024 | מחקר ב-Nature Medicine: שני עותקים של הגן הם צורה גנטית נפרדת של המחלה |
| כ-2% | מהאוכלוסייה נושאים שני עותקים, והם כ-15% ממקרי האלצהיימר |
| כ-60% | הסיכון המוערך לדמנציית אלצהיימר עד גיל 85 אצל נושאי שני עותקים |
| 2026 | מחקר ב-Cell: הגן הופך תאים בכלי הדם לתאי צלקת, ובעכברים התהליך נעצר |
מה ידענו עד היום
המחקר החדש ממשיך כמה מחקרים קודמים. ב-2020 פרסמה קבוצה מאוניברסיטת דרום קליפורניה בכתב העת Nature מחקר שהראה שאצל נשאי APOE4 מחסום הדם-מוח נפרץ באזורי הזיכרון, ההיפוקמפוס והאונה הרקתית. הפריצה הזו ניבאה ירידה קוגניטיבית, בלי קשר לרמות העמילואיד והטאו במוח. גם שם הפריציטים היו במרכז. באותה שנה הראה בלנשרד עצמו, אז חוקר ב-MIT, במודל מעבדה של מחסום הדם-מוח, שפריציטים של נשאי הגן מגבירים הצטברות עמילואיד.
ב-2024 חוקרים מברצלונה הגיעו למסקנה חריפה עוד יותר. במחקר שפורסם ב-Nature Medicine הם טענו ששני עותקים של APOE4 הם כבר צורה גנטית נפרדת של אלצהיימר: כמעט כל הנשאים הראו סימנים ביולוגיים של המחלה עד גיל 65. שני עותקים יש לכ-2% מהאוכלוסייה, אבל הם כ-15% ממקרי האלצהיימר.
מה זה אומר למטופלים
לחולים ולמשפחות זה עוד לא טיפול. הניסויים נעשו ברקמות מעבדה ובעכברים, והדרך לתרופה ארוכה. אבל המחקר משנה את הדרך שבה מסתכלים על המחלה. רוב התרופות החדשות לאלצהיימר, כמו לקנמאב ודונאנמאב, מפנות עמילואיד מהמוח, ודווקא אצל נשאי APOE4 הן מסוכנות יותר: הסיכון שלהם לבצקות ולדימומים קטנים במוח בזמן הטיפול גבוה יותר. אם הבעיה מתחילה בכלי הדם, אולי אפשר להגן עליהם קודם ואחר כך לפנות את החלבון.
- סביב גיל 50 משהו מתחיל להשתנות במוח - והמדענים מתחילים לראות מה
- תאי החיסון שנלחמים באלצהיימר: המחקר שמגלה שהמוח מנסה להגן על עצמו
גם הכיוון התרופתי לא פשוט. מסלול TGF-β מוכר היטב, כי הוא מעורב בהצטלקות של הכבד, הריאות והכליות, ויש תרופות בפיתוח שמכוונות אליו. הבעיה היא שהוא משתתף בהרבה תהליכים חיוניים בגוף, וחסימה גורפת שלו עלולה להזיק. החוקרים יצטרכו למצוא דרך לפעול בכלי הדם של המוח בלי לפגוע בשאר הגוף.
בינתיים, מי שרוצה לדעת אם הוא נושא את הגן יכול לגלות את זה בבדיקה גנטית, אבל רופאים ממליצים לעשות אותה עם ייעוץ, כי עדיין אין טיפול שמיועד לנשאים. מה שכן ידוע הוא ששמירה על בריאות כלי הדם, כולל טיפול בסוכרת ובכולסטרול גבוה ופעילות גופנית, קשורה בסיכון נמוך יותר לדמנציה, והמחקר החדש נותן לזה הסבר ביולוגי נוסף. כתבנו כאן על בדיקת הדם שמאתרת את המחלה מוקדם.
יש עוד סיבה להתייחס לממצא ברצינות: המחקר נשען על רקמות מוח אנושיות אמיתיות לצד המודלים, וזה מה שמבדיל אותו מהרבה מחקרים בעכברים שהתוצאות שלהם לא חזרו על עצמן בבני אדם. להרחבה על הדרכים שבהן המוח מנסה להגן על עצמו: תאי החיסון שנלחמים באלצהיימר.
שאלות ותשובות
איך יודעים אם אני נושא את APOE4? בבדיקה גנטית. חלק מבדיקות הגנטיקה שנמכרות לציבור מראות גם את הגן הזה, אבל כדאי לעשות את זה עם ייעוץ גנטי, כי התשובה יכולה להיות קשה לעיכול ואין עדיין טיפול שמיועד לנשאים.
יש לי עותק אחד. אני אחלה? לא בהכרח. רוב האנשים עם עותק אחד לא יפתחו אלצהיימר. הגן מעלה את הסיכון, הוא לא קובע את הגורל. אצל מי שיש לו שני עותקים התמונה שונה: לפי ההערכות, הסיכון לדמנציית אלצהיימר עד גיל 85 מגיע אצלם לכ-60%.
מה אפשר לעשות כבר היום? לא מעט. ועדה מיוחדת של כתב העת The Lancet הגיעה ב-2024 למסקנה שכמעט מחצית ממקרי הדמנציה קשורים ל-14 גורמי סיכון שאפשר להשפיע עליהם, ביניהם ירידה בשמיעה, כולסטרול LDL גבוה, עישון, סוכרת, חוסר פעילות גופנית ובדידות. זה נכון גם לנשאי APOE4.
האם התרופות החדשות מתאימות לנשאים? לקנמאב ודונאנמאב אושרו לשלב המוקדם של המחלה, אבל אצל נשאי APOE4, ובמיוחד אצל מי שיש לו שני עותקים, הסיכון לבצקות ולדימומים קטנים במוח גבוה יותר. לכן רופאים בודקים את הגן לפני שמתחילים טיפול כזה.
המקורות
המחקר החדש: הודעת מאונט סיני, ספטמבר 2026. הפריצה של מחסום הדם-מוח: Nature, 2020. המודל של בלנשרד ב-MIT: Nature Medicine, 2020. שני עותקים כצורה גנטית של המחלה: Nature Medicine, 2024. גורמי הסיכון לדמנציה: ועדת The Lancet, 2024.
