תאי החיסון שנלחמים באלצהיימר: המחקר שמגלה שהמוח מנסה להגן על עצמו

במשך שנים המיקרוגליה קיבלה תפקיד בעייתי בסיפור של אלצהיימר. אלה תאי החיסון המקומיים של המוח, ומקורם שונה משאר מערכת החיסון: הם מתיישבים ברקמת המוח בשלב עוברי מוקדם ונשארים בה לאורך החיים, סורקים את סביבתם בזרועות דקיקות ומפנים תאים פגועים ושאריות. במחלה הם מופיעים סביב משקעי עמילואיד, מפרישים מולקולות דלקתיות ומשנים את פעילותם. מכאן נבנתה תפיסה שלפיה הפעלת המיקרוגליה היא חלק מהנזק. מחקר עצום שפורסם ב-11 באוגוסט ב-Nature Genetics מצייר סיפור מורכב יותר: בתוך אוכלוסיית תאי החיסון של המוח קיימת קבוצה שנראית דווקא כחלק ממערכת ההגנה שלו.

העבודה הובלה בידי ד"ר דונגהון לי וד"ר פאנוס רוסוס מבית הספר לרפואה אייקן במאונט סיני בניו יורק, לצד צוות רחב של חוקרים ממאונט סיני, ממרכז האלצהיימר של אוניברסיטת ראש בשיקגו, ממרכז הלמהולץ במינכן ומהאוניברסיטה הטכנולוגית של מינכן. החוקרים בחנו 832,505 תאים ממקור מיאלואידי שנלקחו מהקורטקס הפרה-פרונטלי של 1,607 תורמים, לאורך טווח גילאים רחב וברמות שונות של פתולוגיית אלצהיימר. המיפוי כלל גם מקרופאגים פריוסקולריים. אלה תאי חיסון שיושבים לאורך כלי הדם של המוח ומשתתפים בוויסות התגובה החיסונית. בהיקף כזה אפשר להפריד בין תת-אוכלוסיות תאים שמתמזגות זו בזו במדגמים קטנים.

המפה שהתקבלה כללה שש קבוצות עיקריות ו-13 תתי-סוגים בעלי חתימות גנטיות שונות. באחד מהם, מיקרוגליה עם ביטוי מוגבר של החלבון GPNMB, שיעור התאים גדל ככל שמדדי האלצהיימר ברקמה התקדמו. התאים האלה הפגינו פעילות פגוציטית מוגברת, ולצדה העשרה של סיכון גנטי פוליגני לאלצהיימר. ציון פוליגני מסכם מאות וריאנטים נפוצים שכל אחד מהם מזיז את הסיכון במעט, וההעשרה קושרת בין הנטייה התורשתית למחלה לבין מצב תאי מסוים ברקמה.

פגוציטוזה היא הפעולה שבה תא עוטף גוף זר או שארית רקמה, מכניס אותו למדור פנימי ומפרק אותו באמצעות אנזימים. במוח יש לפעולה הזאת משקל מיוחד. הרקמה יושבת מאחורי מחסום הדם-מוח, שמגביל מאוד את מעברם של תאי חיסון מזרם הדם, ולכן פינוי משקעי חלבון, שרידי מיאלין וסינפסות מתות נשען על התאים שכבר נמצאים בפנים. כשהיכולת הזאת נחלשת, החומר נשאר ברקמה.

ד"ר לי תיאר את התוצאה כ"מבט הברור ביותר עד כה על הדרך שבה תאי החיסון של המוח מסתגלים במהלך הזדקנות ואלצהיימר". לדבריו, זיהוי התאים שמגנים על המוח והאותות המולקולריים שעליהם הם נשענים מסמן מטרות אפשריות לטיפולים שנועדו להאט את התקדמות המחלה.

החוקרים זיהו את MITF כווסת שיושב במעלה המסלול ונדרש כדי שהתאים ישמרו על המצב הפגוציטי שלהם, ואת TREM2 כחוליה מרכזית ביכולת ההגנה. בניסויים בתאי מיקרוגליה שמקורם בתאי גזע, פגיעה ב-TREM2 שינתה את פעילות המסלול ופגעה ביכולת לבלוע עמילואיד, מיאלין וחלבונים סינפטיים. ניסויים נוספים במודלים של עכברים חיזקו את התלות במסלול הזה.

"ההשפעות הנוירו-מגנות של תת-הסוג הזה תלויות ב-TREM2", כתבו החוקרים בתמצית המאמר. TREM2 יושב כבר שנים במרכז הגנטיקה של אלצהיימר. הגן מקודד קולטן שמותקן על פני המיקרוגליה ומזהה שומנים ומולקולות שמשתחררים מרקמה פגועה. הקולטן פועל כמעין אנטנה שמעירה את התא ומכוונת אותו אל האזור שדורש טיפול. וריאנט נדיר בשם R47H נקשר בעבודות שונות לסיכון גבוה פי 2 עד פי 4 למחלה, והמחקר החדש מציע לכך הסבר תפקודי: כאשר האות הזה נפגע, גם יכולתן של אוכלוסיות מיקרוגליה מסוימות לבצע עבודת פינוי והגנה משתנה.

מרכז הכובד בחקר המחלה נשען עשרות שנים על משקעי העמילואיד והטאו עצמם. שתי תרופות הנוגדנים שאושרו בארצות הברית, לקנמאב ודונאנמאב, פועלות בדיוק שם: הן מסלקות עמילואיד מהמוח, מאטות את קצב ההידרדרות בשיעור מתון, מיועדות לשלבים מוקדמים של המחלה ונושאות סיכון לבצקת ולדימומים זעירים ברקמה. העבודה של מאונט סיני מצביעה על נקודת אחיזה אחרת: התא שאמור לבצע את הפינוי, במקום המשקע שהוא מפנה.

בשנים האחרונות המערכת החיסונית של המוח, חילוף החומרים של שומנים והתקשורת בין תאים עוברים אל מרכז הבמה, וגם האבחון נשען יותר ויותר על סמנים בדם, בהם בדיקה לחלבון טאו שהגיעה לדיוק של כ-90% בזיהוי המחלה. מחקר שפורסם במרץ ב-Nature Aging בחן נוזל שדרה של 834 אנשים בשלבים שונים של המחלה ומצא 109 חלבונים הקשורים למיקרוגליה שרמתם השתנתה, כולל דפוסים שונים בשלבים מוקדמים ומתקדמים. החוקרים שם גיבשו פאנל של 18 חלבונים שמדגיש את המעבר בין שלב טרום-קליני לדמנציה.

• מולקולת השומן שנוסעת מהבטן אל המוח: כך השמנה מקדמת אלצהיימר
• גיל המוח מתוך לילה אחד של שינה: האלגוריתם שמזהה סיכון לדמנציה שנים מרא

גם מחקר שפורסם ביולי ב-Nature מצא חתימות של מיקרוגליה מסוג GPNMB+ באוכלוסיות ממוצא לטיני, לבן ואפרו-אמריקאי, לצד שינויים בתאי מוח נוספים. החזרה של GPNMB במחקרים עצמאיים מחזקת את האפשרות שמדובר במצב ביולוגי בעל חשיבות רחבה במחלה.

בחודש שעבר פורסם ניתוח של המחלוקת סביב השאלה כיצד המוח מפנה חומרי פסולת במהלך השינה, ובתחילת אוגוסט מחקר על מולקולת שומן שעוברת מרקמת השומן למוח ומשבשת את פעילות המיקרוגליה. מחקר נוסף בחן אלגוריתם שמעריך את גיל המוח מתוך לילה אחד של שינה ואת הקשר לסיכון לדמנציה.

במקום לכוון לחיסול גורם אחד, גישה טיפולית אפשרית תנסה לעודד מצב מסוים של תא חיסון, לחזק את MITF או את מסלול TREM2, או לשמר אוכלוסיית מיקרוגליה בעלת יכולת פינוי גבוהה. מדובר בשלב מחקרי מוקדם: החלק האנושי במאמר מבוסס ברובו על רקמות מוח ומיפוי תאים, כלומר על חתך של רקמה במקום מעקב אחרי אנשים לאורך זמן, והוכחת המנגנון משתמשת גם בתרביות ובמודלים של בעלי חיים. הדרך מתא מגן במוח לתרופה יעילה עדיין כוללת שלבים רבים.

במקום לדבר על "דלקת במוח" כמקשה אחת, המחקר מציע להסתכל על תאי החיסון כעל אוכלוסייה מגוונת: חלק מהמצבים שלהם עשויים להאיץ נזק, וחלקם מייצגים את הניסיון של המוח להגן על עצמו. מתוך שש הקבוצות ו-13 תתי-הסוגים שמופו, זה שנושא GPNMB ותלוי ב-TREM2 הוא שנמצא מתרחב עם התקדמות הפתולוגיה ב-1,607 המוחות שנבדקו.