מדענים נתנו ל-AI לתכנן נגיפים חדשים - 16 מהם התעוררו לחיים והחלו להתרבות
הבינה המלאכותית כבר יודעת לכתוב טקסטים, לייצר תמונות, עכשיו היא מתחילה לכתוב משהו מורכב ורגיש הרבה יותר: גנומים שלמים. במחקר שפורסם בכתב העת Science הצליחו חוקרים מאוניברסיטת סטנפורד להשתמש במודלים גנומיים של בינה מלאכותית כדי לתכנן רצפי DNA חדשים של בקטריופאג'ים, נגיפים שמדביקים חיידקים. לאחר שהרצפים סונתזו והוכנסו לתאי חיידקים במעבדה, 16 מהם הפכו לנגיפים פעילים שהצליחו להתרבות ולבלום את צמיחתם של חיידקי אי-קולי - הדיווח של סטנפורד בנושא.
צריכים אולי קצת לדייק, ה-AI לא יצר נגיפים בעולם הפיזי, וגם לא תכנן בחופשיות פתוגן שמסוגל להדביק בני אדם. הבינה ייצרה את הוראות ה-DNA, החוקרים סיננו את התוצאות, הזמינו את הרצפים מחברת סינתזה והרכיבו אותם במעבדה. בנוסף, המודל הותאם למשפחה מוכרת של נגיפים פשוטים יחסית. ועדיין, זו הפעם הראשונה שבה מודל גנומי יוצר מקצה לקצה גנומים חדשים ושלמים, שלא הועתקו ישירות מנגיף קיים, וחלק מהם מתגלים כישויות ביולוגיות פעילות.
בלב המחקר נמצא Evo 2, מודל שפותח במסגרת שיתוף פעולה בין מכון Arc, סטנפורד, אנבידיה ומוסדות מחקר נוספים. בדומה למודל שפה שמנסה לחזות איזו מילה יכולה להופיע אחרי מילה אחרת, Evo 2 לומד את ההסתברויות והקשרים שבין אבני הבניין של ה-DNA. במקום מילים ומשפטים, הוא מנתח את ארבע האותיות המרכיבות את הקוד הגנטי ולומד אילו רצפים עשויים לקודד חלבונים, מנגנוני בקרה ומערכות ביולוגיות מתפקדות.
הגרסה הבסיסית של המודל אומנה על יותר מ-9 טריליון נוקלאוטידים, שנאספו מגנומים לאורך עולם החי, הצומח והמיקרואורגניזמים. לצורך הניסוי הנוכחי עבר המודל התאמה נוספת על 14,466 רצפים ממשפחת Microviridae, שאליה משתייך הבקטריופאג' ΦX174. זהו נגיף קטן שנחקר במשך עשרות שנים, מכיל 5,386 נוקלאוטידים ו-11 גנים, ומדביק זנים מסוימים של אי-קולי. לשם השוואה, הגנום האנושי מכיל יותר מ-3 מיליארד זוגות בסיסים.
הבחירה ב-ΦX174 לא היתה מקרית. מדובר באחד הגנומים החשובים בהיסטוריה של הביולוגיה המולקולרית. בשנת 1977 הוא היה הגנום השלם הראשון שרוצף, וב-2003 היה בין הראשונים שיוצרו בשלמותם באמצעות סינתזה כימית. כעת הוא משמש שוב כאבן דרך, הפעם במעבר מקריאה והעתקה של גנומים לתכנון שלהם באמצעות בינה מלאכותית.
המודלים ייצרו מאות אלפי הצעות, אבל לא כל צירוף DNA שנראה סביר על מסך המחשב מסוגל להפוך לנגיף. החוקרים הפעילו מערכת סינון שבחנה בין היתר את מבנה הגנים, רצפי הבקרה, מידת הדמיון לבקטריופאג'ים מוכרים והחלבונים שקובעים איזה חיידק יוכל הנגיף להדביק. אחרי הסינון נבחרו 285 גנומים לסינתזה ולבדיקה. רק 16 מהם, כ-5.6% מהניסיונות, הצליחו להתארגן לנגיפים מתפקדים, להתרבות ולפגוע בחיידקי המטרה.
שיעור ההצלחה הנמוך יחסית מדגיש שהמודל עדיין רחוק מיכולת לתכנן חיים בלחיצת כפתור. אבל העובדה שאפילו חלק קטן מהתוצאות עבד היא משמעותית. תכנון גנום דורש תיאום בין גנים שונים, רצפי בקרה, מבנה המעטפת, שכפול ה-DNA ויכולת לזהות את התא המארח. טעות קטנה בחלק אחד עלולה להפוך את הרצף כולו לחסר תועלת.
עדיין קשה להוכיח שרצף מסוים לא הופיע מעולם במקום כלשהו בטבע. מה שניתן לומר הוא שהגנומים לא תאמו לרצפים טבעיים מוכרים במאגרי המידע. בכל אחד מ-16 הנגיפים נמצאו בין 67 ל-392 שינויים ביחס לקרוב הטבעי ביותר שלו. ב-13 מהם הופיעו מוטציות שלא נמצאו ברצפים טבעיים מוכרים, ואחד הנגיפים הגיע לכ-93% דמיון בלבד לקרובו הטבעי ביותר, פער שעשוי להספיק כדי להגדירו כמין חדש לפי חלק מכללי הסיווג.
היישום הרפואי האפשרי נמצא בתחום הטיפול בפאג'ים. בקטריופאג'ים נצמדים לחיידק, מחדירים לתוכו את החומר הגנטי שלהם, משתכפלים בתוכו ולבסוף גורמים להתפרקותו. הרעיון אינו חדש, אבל הוא מקבל בשנים האחרונות עניין מחודש על רקע התרחבות העמידות לאנטיביוטיקה. הבעיה היא שגם נגד בקטריופאג'ים מסוגלים החיידקים לפתח עמידות.
כדי לבחון זאת יצרו החוקרים שלושה זנים של אי-קולי שפיתחו עמידות ל-ΦX174 הטבעי. לאחר מכן הם חשפו אותם לתערובות של הפאג'ים שתוכננו באמצעות AI. במהלך כמה מחזורי הדבקה הפאג'ים עברו אבולוציה ורקומבינציה, ובתוך אחד עד חמישה מחזורים הצליחו התערובות להתגבר על העמידות בכל שלושת הזנים. הנגיף הטבעי לבדו נכשל. הניסוי מצביע על האפשרות להשתמש ב-AI כדי ליצור מראש אוכלוסייה מגוונת של פאג'ים, שמספקת יותר מסלולים אבולוציוניים להתמודדות עם חיידק משתנה.
אבל הדרך מכאן לתרופה עדיין ארוכה. המחקר נערך בתרביות מעבדה, ללא ניסויים בבעלי חיים או בבני אדם. עדיין לא ידוע כיצד הפאג'ים יתנהגו בגוף, כיצד תגיב אליהם מערכת החיסון, כמה זמן יישארו יציבים והאם יוכלו להתמקד בחיידקים פתוגניים בלי לפגוע באוכלוסיות חיידקים רצויות. גם בארה"ב עדיין אין טיפול בפאג'ים שקיבל אישור מלא של מינהל המזון והתרופות.
בצד ההזדמנות הרפואית נמצאת שאלת הבטיחות. החוקרים השתמשו בזני מעבדה לא פתוגניים של אי-קולי, הגבילו את הנגיפים לטווח מצומצם של חיידקים והוציאו מנתוני האימון נגיפים שמדביקים בני אדם, בעלי חיים וצמחים. בבדיקות שערך מכון Arc, רצפים שיצר המודל עבור חלבונים של נגיפים פתוגניים התנהגו למעשה כרצפים אקראיים. כל 16 הפאג'ים הפעילים שמרו על התמחות בחיידקי המטרה ולא התרבו בשישה זני חיידקים אחרים שנבדקו.
אלא שאמצעי הזהירות שנכללו במודל המסוים הזה אינם מבטלים את הבעיה הרחבה. Evo 2 זמין בקוד פתוח, והמחקר מוכיח עיקרון שבעבר היה בעיקר תיאורטי: מודל גנומי יכול לכתוב גנום ויראלי שלם, שאחרי סינתזה הופך לנגיף מתרבה. פרופ' טום אינגלסבי וד"ר מורי האנקה מהמרכז לביטחון בריאותי באוניברסיטת ג'ונס הופקינס הזהירו במאמר נלווה כי היכולת להרכיב גנומים ויראליים באמצעות AI כבר קיימת, אבל הממשל והפיקוח שנדרשים כדי לכוון אותה בבטחה עדיין אינם קיימים באותה רמה.
גם כאן חשוב לשמור על פרופורציות. ΦX174 הוא אחד הגנומים הוויראליים הקטנים והפשוטים שניתן לעבוד איתם, ורוב ההצעות של המודל כלל לא תפקדו. אין במחקר הוכחה לכך שאפשר להשתמש באותה שיטה כדי לתכנן נגיף מורכב שמדביק בני אדם. מצד שני, החוקרים עצמם כבר בוחנים רצפי DNA ארוכים ומורכבים יותר. במקביל, עלויות סינתזת ה-DNA יורדות, המודלים משתפרים והגישה לכלי חישוב נעשית רחבה יותר.
הסיפור של 16 הפאג'ים אינו סיפור על מכונה שיצרה מגפה. הוא מסמן שינוי עמוק יותר באופן שבו בני אדם עובדים עם ביולוגיה. במשך עשרות שנים המדע למד לקרוא את הקוד הגנטי, לאחר מכן להעתיק ולערוך אותו, וכעת הוא מתחיל לייצר בעזרת AI רצפים חדשים שיכולים להפוך למערכות ביולוגיות מתפקדות. אותה יכולת עשויה לספק כלים נגד חיידקים עמידים, לייעל פיתוח תרופות ולפתוח תחומים חדשים בביוטכנולוגיה. אבל היא גם הופכת את הפער בין מה שניתן לעשות לבין מה שמותר ובטוח לעשות לשאלה מעשית, ולא עוד לדיון על תרחיש עתידי.
