המספר שמבטיח לומר לך בן כמה אתה באמת: מה בעצם מודדים השעונים האפיגנטיים
אלגוריתם שקורא סימנים כימיים על גבי ה-DNA ומחזיר גיל ביולוגי הפך לבסיס של תעשיית בדיקות שלמה. המחקר שמאחוריו מתפרסם בכתבי עת מובילים, אבל אותה דגימת דם שנמדדת פעמיים יכולה להחזיר פער של תשע שנים, וניסוי מבוקר גדול הראה שהתערבות אחת מזיזה שעון אחד ומשאירה אחרים במקומם
ערכה שנשלחת בדואר, דגימת דם או רוק, וכעבור כמה שבועות מספר בדוח: הגיל הביולוגי שלך הוא 47.3. סביב המשפט הזה נבנה בשנים האחרונות שוק שלם, והוא נשען על משפחה של אלגוריתמים שנקראים שעונים אפיגנטיים ומעריכים גיל לפי דפוסי מתילציה על גבי ה-DNA. המחקר שמאחוריהם אמיתי לגמרי ומתפרסם בכתבי עת מהשורה הראשונה. השאלה ששרדה את כל העשור הזה היא מה בדיוק המספר מודד.
הבסיס הונח ב-2013, בשתי עבודות שיצאו כמעט במקביל. סטיב הורבת מבית הספר לרפואה ע"ש דיוויד גפן ב-UCLA פרסם ב-Genome Biology מודל שמעריך גיל כרונולוגי מתוך רמות המתילציה ב-353 אתרי CpG בגנום. הייחוד שלו היה ביכולת לעבוד על מגוון רחב של רקמות עם אותה נוסחה עצמה - דם, מוח קטן, מעי גס, כליה, כבד וריאה - ולאורך טווח גילים שנמתח מהעובר ועד הזקנה. באותה שנה פרסם גרגורי הנום ועמיתיו ב-Molecular Cell שעון שאומן על דם בלבד, עם 71 אתרים, שהתברר כמדויק יותר בדגימות דם של מבוגרים. שני המודלים הראו יחד שסימן כימי פשוט על גבי ה-DNA נושא מידע מסודר על גיל.
המעניין התחיל כשהפער בין הגיל שהמודל חוזה לבין הגיל בתעודת הזהות התברר כבעל משמעות בריאותית. בעבודה שפורסמה ב-Aging ב-2016, קונסורציום של עשרות מוסדות בהובלת הורבת ניתח נתונים של יותר מ-13 אלף אנשים מארצות הברית ומאירופה, ובהם משתתפי מחקר הלב של פרמינגהם. "גילינו שחמישה אחוזים מהאוכלוסייה מזדקנים בקצב ביולוגי מהיר יותר, מה שמביא לתוחלת חיים קצרה יותר", אמר הורבת בהודעה לעיתונות של UCLA, והוסיף כי "הזדקנות מואצת מעלה את סיכון התמותה של המבוגרים האלה בחמישים אחוז בכל גיל". בריאן צ'ן, שהיה אז בתר-דוקטורנט במכון הלאומי האמריקאי להזדקנות, מסר שהשעון ניבא תוחלת חיים בכמה קבוצות אוכלוסייה גם אחרי תקנון לגורמי הסיכון המוכרים.
הדור השני: אימון על תוצאות במקום על שנים
ההבנה שהגיל הכרונולוגי הוא יעד אימון חלש הובילה לגישה אחרת. מורגן לוין, אז מאוניברסיטת ייל, בנתה ב-2018 שעון בשם PhenoAge. במקום לאמן את המודל לחזות שנים, היא הגדירה תחילה גיל פנוטיפי לפי תשעה מדדים קליניים ולפי הגיל הכרונולוגי, ואז חיפשה את אתרי המתילציה שמנבאים אותו. התוצאה כללה 513 אתרים והצליחה טוב יותר בניבוי תמותה, סרטן ותפקוד גופני. שנה אחר כך הוסיפו איילי לו והורבת את GrimAge, שנבנה בהיגיון דומה: תחילה נבנו אומדני מתילציה לשבעה חלבוני פלזמה, בהם ציסטטין C ולפטין, וגם למספר שנות העישון המדווחות, ואז שולבו כולם למדד יחיד. GrimAge ניבא תמותה ומחלות גיל טוב יותר מקודמיו.
הענף השלישי שונה במהותו. דניאל בלסקי מאוניברסיטת קולומביה בנה מדד שמנסה למדוד קצב הזדקנות במקום מרחק שנצבר. הבסיס הוא מחקר דנידין בניו זילנד, שעוקב אחרי כאלף אנשים שנולדו בשנים 1972 ו-1973 ומודד אצלם 19 מדדי תפקוד של מערכות הגוף בארבעה מועדי מדידה לאורך שני עשורים. מתוך שיפוע השינוי האישי בכל מדד נגזר קצב הזדקנות אישי, וממנו אומן אלגוריתם מתילציה בשם DunedinPACE, שמנסה להחזיר את הקצב מדגימה בודדת. ההבדל בין ההיגיון הזה לבין שעון שמעריך גיל דומה להבדל בין מד מהירות למד קילומטראז'.
איפה זה נסדק
ב-2022 פרסמו אלברט היגינס-צ'ן ומורגן לוין מאוניברסיטת ייל עבודה ב-Nature Aging שהצביעה על בעיה יסודית: אותה דגימת דם עצמה, כשנמדדת פעמיים, מחזירה תוצאות שונות. "מצאנו שעונים אפיגנטיים שיכולים לומר שאתה בן 50 מבחינה ביולוגית בבדיקה אחת, ואז 59 בבדיקה הבאה", אמר היגינס-צ'ן. הפערים שנמדדו בשישה שעונים מרכזיים נעו בין שלוש לתשע שנים, ומקורם ברעש מדידה: הבדלי ציוד, אצוות ריאגנטים שונות, צוותי מעבדה ותנאי סביבה. לדבריו, תשומת לב מועטה יחסית הוקדשה עד אז לאמינות המדידה החוזרת של שעונים אפיגנטיים.
הפתרון שהציעו היה חישובי. במקום להאכיל את המודל באתרי CpG בודדים, הם חילצו רכיבים ראשיים מהנתונים, שמכילים את השונות המשותפת ומדכאים את הרעש האקראי של אתר יחיד. בגרסאות המחודשות רוב המדידות הכפולות התכנסו לפער שקטן משנה. לוין, שעברה מאז למעבדות אלטוס, סייגה שהשעונים מבטיחים הרבה כסמנים ביולוגיים של הזדקנות, ושנדרשת עבודה מתמשכת כדי להפוך אותם לאמינים ותקפים דיים לשימוש בבחינת התערבויות בהזדקנות ובמחלה.
יש הסתייגות נוספת, עקרונית יותר. רוב השעונים נמדדים בדם מלא, שהוא תערובת של סוגי תאים: לימפוציטים, מונוציטים, גרנולוציטים. ההרכב הזה משתנה עם הגיל, עם מחלה ועם דלקת, ולכל סוג תא חתימת מתילציה משלו. מכאן עולה השאלה כמה מהאות שהשעון קורא משקף הזדקנות של התאים עצמם, וכמה ממנו משקף שינוי בהרכב התאים בדגימה. חלק מהמודלים כוללים תיקון סטטיסטי להרכב התאים, וההשוואה בין גרסה מתוקנת לגרסה הגולמית מניבה לפעמים מסקנות שונות. גם המתאם בין שעונים שונים חלקי בלבד, ובסקירה ביקורתית שפורסמה ב-Frontiers in Aging ב-2024 צוין ש-DunedinPACE מתואם באופן חלש עם שעונים שאומנו לחזות גיל, מפני שהוא נבנה מלכתחילה למדוד דבר אחר.
ועדיין, סביב המדדים האלה קמה תעשייה. ערכות לצרכן נמכרות ברשת בטווח של מאות דולרים, ומגיעות עם דוח שמציג גיל ביולוגי, קצב הזדקנות ולעיתים גם המלצות אורח חיים. הרגולציה מאחור רופפת: בדיקות ישירות לצרכן שמשווקות למטרות רווחה או בריאות כללית יושבות מחוץ למסלול האישור המוקדם של ה-FDA, ואף שעון אפיגנטי טרם עבר אישור כאמצעי אבחון. התוצאה המעשית היא שאותו אדם שנבדק אצל שני ספקים עשוי לקבל שני מספרים רחוקים זה מזה, וגם בדיקה חוזרת אצל אותו ספק עשויה לזוז.
השאלה שמעניינת את רוב הנבדקים היא אם אפשר להזיז את המחוג. הניסוי המבוקר הרציני ביותר בתחום הוא CALERIE, שבו 220 מבוגרים בריאים חולקו אקראית לקבוצת הגבלה קלורית ביעד של 25 אחוז ולקבוצת ביקורת, למשך שנתיים. בניתוח שפורסם ב-Nature Aging ב-2023, בהובלת רנא וזירי ובלסקי, נמצאה האטה של שניים עד שלושה אחוזים בקצב ההזדקנות לפי DunedinPACE. לפי אותה עבודה, סדר גודל כזה מקביל לירידה של עשרה עד חמישה עשר אחוזים בסיכון התמותה, בדומה להשפעה של גמילה מעישון. אלא שאותה התערבות עצמה השאירה את PhenoAge ואת GrimAge כמעט במקומם.
קיילן ראיין, מדען חוקר במרכז באטלר להזדקנות בקולומביה, הסביר שההבדל בתוצאות מרמז שמדדים דינמיים של קצב הזדקנות רגישים יותר להשפעת התערבות מאשר מדדים סטטיים של גיל ביולוגי. בלסקי הציב את המסגרת הרחבה יותר: לדבריו, בתולעים, בזבובים ובעכברים הגבלה קלורית מאטה תהליכי הזדקנות ומאריכה חיים בריאים, והמחקר נועד לבדוק אם הדבר תקף גם באדם. באותה אמירה מופיעה גם הסיבה שבגללה נדרש שעון מלכתחילה: בני אדם חיים שנים רבות, ומעקב עד להופעת מחלות גיל או תמותה אורך זמן רב מדי כדי לשמש כלי מחקר מעשי.
מחקרי התערבות קצרים מציגים דווקא מספרים גדולים יותר, וגם מדגמים קטנים בהרבה. תוכנית תזונה ואורח חיים בת שמונה שבועות דיווחה על הפרש של כ-3.2 שנים בשעון של הורבת, נתון שנשען על עשרות משתתפים ועל פרק זמן שקצר מכדי שהזדקנות ביולוגית תשתנה בו במידה כזו. הפער בין גודל האפקט המדווח לבין משך ההתערבות הוא בדיוק מה שמזין את הספק בקרב חוקרי התחום.
מה שיכריע כאן הוא ככל הנראה שילוב של שניים: תקינה מעבדתית שתאפשר להשוות מדידה של אותו אדם בין ספקים ובין מועדים, ומחקרי אורך שיבדקו אם מי ששעונו הואט אכן חולה פחות ומאריך ימים בפועל. במקביל כבר נבנה במעבדות דור נוסף של מדדים, כאלה שמאומנים ישירות על תוצאות בריאותיות ומתוקננים בין מעבדות מראש. מה שיעמוד למבחן שם הוא אם התערבות באורח חיים מזיזה את ההזדקנות עצמה, או את הקריאה של המכשיר.
