מולקולת השומן שנוסעת מהבטן אל המוח: כך השמנה מקדמת אלצהיימר
חוקרים מיפו מסלול ביולוגי שלם שבו שומנים מסוג PE נארזים בשלפוחיות זעירות, חוצים אל המוח, משבשים שם את תאי החיסון ומאיצים הצטברות עמילואיד. בעכברים, תרכובת שהחזירה את האיזון שיפרה את הביצועים הקוגניטיביים
מולקולת שומן שיושבת בקרום של כל תא בגוף קיבלה בימים האחרונים תפקיד ראשי בהסבר לאחת החידות העיקשות של חקר המוח: איך השמנה בגיל העמידה מתגלגלת, עשרות שנים אחר כך, למחלת אלצהיימר. חוקרים מבית החולים יוסטון מת׳ודיסט שבטקסס מיפו מסלול ביולוגי שמתחיל ברקמת השומן ומסתיים בהצטברות רובדי עמילואיד במוח, ובמרכזו משפחת שומנים בשם פוספטידיל-אתנולאמין, PE בקיצור.
העבודה, שפורסמה בכתב העת Molecular Neurodegeneration, שילבה כמה שכבות ניתוח: מיפוי שומנים ברקמות, ריצוף RNA ברמת גרעין בודד, פרוטאומיקה, הדמיה ברזולוציה גבוהה, מודלים של שלפוחיות חוץ-תאיות ועכברים מהזן 5XFAD, שמפתחים פתולוגיה של אלצהיימר, שהוזנו בתזונה עתירת שומן. השילוב איפשר לעקוב אחרי אותה מולקולה מהרקמה ההיקפית ועד לתוך תאי המוח. שותפים לעבודה חוקרים מאוניברסיטת טקסס בסן אנטוניו, מאוניברסיטת בוסטון ומאוניברסיטת אוהיו סטייט.
״השמנה יכולה לשנות את האופן שבו אותות מגיעים למוח. הבשורה הטובה היא שייתכן שמדובר במשהו שאפשר לטפל בו״, אמר פרופ׳ סטיבן וונג, שהוביל את המחקר ומחזיק בקתדרה ע״ש ג׳ון ס. דאן להנדסה ביו-רפואית ביוסטון מת׳ודיסט.
הנשא שמעביר את המטען הוא שלפוחית זעירה שרקמת השומן משחררת לזרם הדם. שלפוחיות כאלה, בקוטר של עשרות ננומטרים, נעות בכל הגוף ומעבירות בין תאים שומנים, חלבונים ומקטעי RNA, וחלקן מצליחות לחצות את מחסום הדם-מוח. בתזונה עתירת שומן ההרכב השומני של השלפוחיות השתנה, ובעבודה נלווית של אותה קבוצה שלפוחיות שהופקו משומן של אנשים עם השמנה האיצו במעבדה את קצב ההתגבשות של עמילואיד-בטא.
השומרים של המוח מאבדים את הכיוון
המיקרוגליה נחשבת למערכת החיסון הפרטית של המוח. אלה תאים שמגיעים אליו עוד בשלב העוברי ונשארים בו לכל אורך החיים, סורקים את סביבתם בזרועות דקיקות שנמצאות בתנועה מתמדת. הם בולעים שאריות של תאים מתים, גוזמים סינפסות מיותרות בשלבי ההתפתחות, ובמוח בוגר הם גם הכוח שאמור לפנות משקעי עמילואיד. כשהמיקרוגליה עובדת כשורה היא שכבת הגנה. כשהיא מאבדת את הזהות התפקודית שלה היא הופכת לחלק מהבעיה, וזה בדיוק מה שתיארו הממצאים.
עודף PE הוביל לשיבוש במשק השומנים ולהיווצרות טיפות שומן ברקמה ששומרת בדרך כלל על משק הדוק. במקביל תיאר הצוות תשישות תפקודית של תאי T, פגיעה בזהות ובאיתות של המיקרוגליה, ושינוי בארגון קרום התא בנוירונים מעוררים שהגביר אצלם את העיבוד של חלבון המקור בנתיב שמייצר עמילואיד. הידע הזה מצטרף לגוף ראיות שהולך ומתרחב על מנגנוני הפינוי של חלבוני פסולת מרקמת המוח, ובהם הוויכוח סביב המערכת שאמורה לשטוף את המוח בשעות השינה.
״אחד הממצאים המפתיעים ביותר היה עד כמה משפחת שומנים אחת מסוגלת להשפיע בהיקף רחב על התקשורת בין סוגי תאי מוח שונים״, אמר וונג.
מה שידוע כבר עשורים על המשקל ועל הזיכרון
הקשר הסטטיסטי בין השמנה בגיל העמידה לדמנציה בגיל מבוגר מתועד במחקרי עוקבה מאז שנות התשעים. מטא-אנליזה שריכזה עשרות אלפי משתתפים במעקב שנמשך בין שלוש שנים לשלושה עשורים מצאה שאנשים עם BMI בטווח ההשמנה סביב גיל 50 הגיעו לסיכון גבוה פי 2 בערך לאלצהיימר, ופי 1.64 לדמנציה מכל סוג, בהשוואה למשקל תקין. במאמר הנוכחי מצוינת עלייה בסיכון לדמנציה שמגיעה עד כ-74%. כל אלה תיארו קשר סטטיסטי, והשאלה מה בדיוק עובר מהשומן אל המוח נותרה פתוחה עד עכשיו. במקביל מנסים חוקרים לכמת את קצב ההזדקנות עצמו, בכלים כמו השעונים האפיגנטיים שמבטיחים למדוד גיל ביולוגי, שגם סביבם מתנהל ויכוח מתודולוגי.
בארצות הברית חיים כיום כ-6.5 מיליון איש עם אלצהיימר, ולפי התחזיות המספר יטפס ל-14 מיליון עד 2060. סדר הגודל הזה מסביר למה כל כך הרבה כסף מוזרם לחיפוש אחרי המנגנון, ובעיקר אחרי גורם סיכון שאפשר לשנות אותו.
- המוח שוטף את עצמו בלילה: הסיפור שכולם מכירים, והמחלוקת שמתנהלת סביבו עכשיו
- הגן שמתקן DNA ומאריך חיים; האם המדע יכול להשתמש בו להארכת חיים?
מסריקת התרכובות אל תרופות ההרזיה
אחרי שהמסלול זוהה, הצוות סרק יותר מ-2,400 תרכובות וחיפש כזאת שתחזיר את משק ה-PE לאיזון. המועמדת שנבחרה היא אבסלן, תרכובת מכילת סלניום בעלת פעילות נוגדת חמצון שמחקה את האנזים גלוטתיון פרוקסידאז. בעכברים החולים היא החזירה את איזון השומנים במוח, שיפרה את התפקוד החיסוני שם והעלתה את הביצועים במבחני התנהגות. מעניין במיוחד שהאפקט הוסבר במידה רבה דרך תיקון משק השומנים, ופחות דרך הפעילות נוגדת החמצון הכללית.
הסייג חשוב כאן בדיוק כמו הממצא: כל התוצאות הגיעו ממודלים של בעלי חיים, מתרביות תאים וממודלים של שלפוחיות במעבדה, וניסוי קליני בבני אדם עדיין רחוק מאוד. ״לפי הנתונים שבידינו כרגע, מוקדם מדי לקבוע אם אבסלן עצמו יוכל לשמש טיפול מונע עצמאי לאלצהיימר בקרב אנשים עם השמנה״, אמר וונג. גם ד״ר לי יאנג, שותפה להובלת העבודה מהמרכז ע״ש צ׳או לחקר המוח, סייגה כי ״נדרשים מחקרים נוספים כדי לתרגם התערבויות שמכוונות ל-PE לאסטרטגיות מניעה או טיפול בבני אדם״.
הזווית שמעניינת את התעשייה נוגעת לתרופות ההרזיה ממשפחת GLP-1. שתי סדרות הניסוי הגדולות evoke ו-evoke+ בחנו סמגלוטיד דרך הפה בקרב 3,808 משתתפים בני 55 עד 85 עם ליקוי קוגניטיבי קל או דמנציה קלה על רקע אלצהיימר. התוצאות הראו ירידה מובהקת של עד 10% בסמנים ביולוגיים שקשורים לדלקת עצבית, אך ההאטה בהתקדמות המחלה במדד CDR-SB נותרה בגבול הרעש הסטטיסטי, והתרופה החמיצה את יעד היעילות המרכזי.
הממצא על PE מציע פרשנות אפשרית לפער בין הסמנים לבין התוצאה הקלינית, וגם כיוון להמשך: לכוון ישירות אל השומנים, ואולי לשלב תרכובת שמאזנת אותם עם תרופה מטבולית קיימת. וונג הסביר שבמקום להתייחס לאלצהיימר כמחלה אחידה שמתאימה לכולם, הממצאים מרמזים שהתאמת הטיפול למצב המטבולי של המטופל עשויה להניב תוצאות טובות יותר, ושאיזון השומנים ראוי לשמש עיקרון מנחה בפיתוח תרופות ומעבר למדד תוצאה בלבד.
מה שייבחן עכשיו הוא אם החתימה השומנית שהתגלתה במוח של עכברים תופיע גם בדגימות של אנשים עם השמנה, ובאיזה שלב בחיים כדאי להתחיל לחפש אותה.
