עד לאחרונה טיפולי CAR-T נחשבו למדע בדיוני, אך כשבאוגוסט האחרון החליט מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) לאשר את הטיפול שפיתחה נוברטיס (סימול: NVS), הפנטזיה הפכה למציאות.

טיפול CAR-T הוא חלק מקבוצת טיפולי אימונותרפיה, המעודדים את המערכת החיסונית להילחם בסרטן. בשנים האחרונות נרשמה אמנם התקדמות משמעותית בתחום זה, אולם טיפול CAR-T, כבר נחשב לאימונותרפיה האולטימטיבית: טיפול המותאם באופן אישי למערכת החיסון של החולה.

תחילה מוציאים מדמו של החולה תאי T של המערכת החיסונית, שאחראים בין היתר לתקיפת תאים סרטניים; לאחר מכן, באמצעות הנדסה גנטית, מבטאים בתאים שהוצאו מהחולה, קולטנים מסוג CAR (שתוקפים מטרות על גבי מעטפת התא הסרטני) ותאים מסוג TCR (שתוקפים מטרות בתוך התא הסרטני); לאחר ריבוי של התאים המהונדסים, אלו מוחדרים לגופו של החולה באמצעות עירוי.

טיפול ארוך ויקר

מרגע הוצאת התאים מהחולה ועד החזרתם לחולה בעירוי, חולפים כ-22 יום. עבור פעולה זו, נוברטיס דורשת מהמבטחים בארה"ב 475 אלף דולר. סכום זה לא כולל את הוצאות האשפוז ועלויות הטיפול בתופעות הלוואי הנלוות לטיפול, שעלולים להקפיץ את עלות הטיפול בעשרות אלפי דולרים נוספים.

• מגזר הביוטק מתעורר - האם הפעם זה אמיתי?
• חברת הביו שמזנקת פי 3 ברקע תוצאות חיוביות מניסוי שלב 3
• המלצת המערכת: כל הכותרות 24/7

על אף תג המחיר הגבוה, הטיפול אינו ערובה להצלחה: בחלק מהחולים, הטיפול הצליח להביא להפוגה מלאה במחלה בחלק מהחולים, אך בחולים אחרים הוא משמש למעשה כתחנת ביניים בין טיפול תרופתי כושל אחר, להשתלת מח עצם.

כדי לעודד את המבטחים לממן את הטיפול, נוברטיס הודיעה על מנגנון תשלום לפי הצלחה. אם חולה שטופל בטיפול של החברה השווייצרית לא יגיב לטיפול עד כחודש לאחר קבלת העירוי – נוברטיס לא תגבה עבורו תשלום.

נוברטיס אינה השחקנית היחידה בשוק ה-CAR-T. גיליאד, משווקת את הטיפול יסקרטה (Yescarta), טיפול CAR-T לטיפול בחולי לימפומה מפושטת של תאי B גדולים (DLBCL). אישור השיווק ניתן באוקטובר האחרון לקייט פארמה, שנרכשה לאחרונה על ידי ענקית התרופות האמריקאית גיליאד (סימול: GILD) תמורת 12 מיליארד דולר. 

• מהפכת התעופה הירוקה: הסטארט-אפ השבדי שמאתגר את בואינג ואיירבוס
• מדוע התרומה הפילנטרופית הגדולה ביותר הגיעה מיבואן מכוניות?
• תוכן שיווקי שוק הסקנדרי בישראל: הציבור יכול כעת להשקיע ב-SpaceX של אילון מאסק
• מדוע התרומה הפילנטרופית הגדולה ביותר הגיעה מיבואן מכוניות?

בשונה מנוברטיס, גיליאד משווקת את הטיפול, שנמשך כ-17 יום, בעלות של 373 אלף דולר "בלבד", אך היא אינה מתחייבת להחזיר את עלות הטיפול במקרה של כישלון.

הדור הבא

נוברטיס וגיליאד לא היחידות שמפתחות טיפולי CAR-T. נכון להיום פועלות חברות פארמה נוספות וגופי בריאות נוספים במטרה להשיק בעתיד טיפול CAR-T משלהם למגוון התוויות. מדובר בשוק צפוף מאוד ובימים אלו נערכים כמעט 250 ניסויים קליניים בטכנולוגיה המהפכנית.

רוב הטיפולים שנמצאים כעת בניסויים קליניים מתבצעים באופן דומה לטיפולים המאושרים לשיווק של נוברטיס וגיליאד – טיפולים המתבססים על השתלה של תאים של החולה עצמו (השתלה אוטולוגית).

לעומתם, חברת סלקטיס (סימול: CLLS) הצרפתית מנסה לפתח "מוצר מדף" זול יחסית, המבוסס על תאים של אדם בריא (השתלה אלוגנאית). טיפול זה אינו מצריך את התהליך המורכב והמסורבל המאפיין את טיפולי ה-CAR-T.

כך זה עובד: סלקטיס כורה תאי T מאדם בריא; לאחר מכן, באמצעות הנדסה גנטית, סלקטיס מבטאת בתאי ה-T קולטנים מסוג CAR, כך שאלה יתאימו למגוון רחב של חולים; בסיום התהליך, מיליארדי תאים מהונדסים מאוחסנים במבחנות, שממתינות בהקפאה לכל דורש.

סלקטיס מאמינה שההנדסה הגנטית מאפשרת לייצר מוצר בטוח, שיימנע מתקיפת רקמות בריאות ובכך יצמצם משמעותית מקרים של מחלת השתל נגד מאכסן (GVHD) - סיבוך נפוץ בהשתלה אלוגנאית, במסגרתו מערכת החיסון שברקמה המושתלת מזהים את הגוף כגורם זר ולכן תוקפים את תאי הגוף.

חלופה זולה

המוצר המוביל של סלקטיס, UCART19 מתמקד בחלבון CD19, שמבוטא על פני השטח של תאי הדם הלבנים מסוג B, כך שהוא מופיע כמעט בכל סוגי הלימפומה והלוקמיה של תאי B. מדובר בטיפול ה-CAR-T הראשון המבוסס על תרומת תאים מאדם בריא, שהגיע לשלב הניסויים הקליניים.

באמצעות הנדסה גנטית סלקטיס מבטאת על תאי ה-T שנתרמו מאדם בריא קולטן לחלבון CD19, זאת במטרה שזה ייקשר לחלבון על פני התא הסרטני ובמקביל, יפעיל את תאי ה-T כנגד התאים אליהם נקשר הקולטן.

אם המוצר UCART19 יצלח את המסלול הארוך עד לקבלת אישור שיווק, הוא צפוי להוות תחרות זולה משמעותית לטיפולים המאושרים לשיווק של נוברטיס וגיליאד, המתמקדים גם הם בחלבון CD19.

כמה זולה? בשיחת הוועידה שקיימה סלקטיס בחודש שעבר, לאחר פרסום הדוחות הכספיים של הרבעון השלישי, חשפה החברה שעלות המכר של הפקת מינון של טיפול CAR-T המבוסס על תרומת אדם בריא מסתכמת בפחות מ-4,000 דולר.

מי שיאלצו להוכיח כי ביכולתן להתחרות בטיפולים המאושרים לשיווק הן חברת סוויה (Servier) הצרפתית וענקית התרופות האמריקאית פייזר (סימול: PFE), שרכשו מסלקטיס את הזכויות לטיפול תמורת מקדמה של עשרות מיליוני דולרים, מענקים בגין אבני דרך בהיקף של עד 3.9 מיליארד דולר, ותמלוגים נוספים בשיעור חד ספרתי גבוה מהמכירות.

תופעות לוואי קטלניות

טיפול נוסף שסלקטיס מפתחת, UCART123, הוא טיפול ה-CAR-T הראשון שנכנס לניסויים קליניים ושסלקטיס מחזיקה בזכויות השיווק המלאות של המוצר. כמו בכל טיפול שנמצא בשלבים קליניים מוקדמים, מוקדם להעריך את סיכויי המוצר לזכות באישור. בינתיים, התעוררו לא מעט ספקות לגבי בטיחות הטיפול.

בספטמבר האחרון החליט ה-FDA להשהות שני ניסויים קליניים בשלב 1 שסלקטיס ערכה בחולי סרטן הדם מסוג BPDCN ובחולי לוקמיה מיאובלסטית חריפה (AML), עקב תופעות לוואי קטלניות. החולים אמנם לא סבלו ממחלת השתל נגד מאכסן, שמהווה כאמור, סיבוך נפוץ בהשתלה אלוגנאית, אך סבלו מתגובה רעילה לטיפול, שאף הביאה למותו של אחד החולים.

הטיפול UCART123 מתמקד בחלבון CD123, שמבוטא ברמות גבוהות במעטפת תאי סרטני הדם, אך מבוטא גם בתאים בריאים ולכן תקיפתו בעייתית במיוחד. סלקטיס אינה הראשונה שסימנה את החלבון כמטרה וניסיונות תקיפתו בעבר על ידי טיפולים אחרים, הביאו למותם של חולים נוספים ולתופעות לוואי אחרות.

כך למשל, ניסוי של ג'ונסון אנד ג'ונסון (סימול: JNJ) ושותפתה הדנית ג'נמאב (סימול: GEN.CO) הופסק בשנה שעברה כתוצאה מתופעות לוואי חמורות. גם ניסוי מתקדם שביצעה סטמליין (סימול: STML), שתקף את החלבון CD123, הושהה לאחר שבתחילת השנה נפטרו שני חולים שהשתתפו בניסוי.

אופציה מבטיחה לטיפול ב-AML

לפני כחודש, בסלקטיס נשמו לרווחה לאחר שה-FDA אפשר לחברה להמשיך בניסויים הקליניים במוצר, אם תבצע שינויים בפרוטוקול הניסוי ובראשם, הפחתת המינון של התרופה. האישור מצד ה-FDA להמשיך בניסוי ממצב את סלקטיס היטב בשוק טיפולי ה-CAR-T לטיפול בחולי AML (לוקמיה מיאובלסטית חריפה). על פי הערכות, בשנת 2017 כולה יתגלו יותר מ-21 אלף מקרים חדשים של AML.

פחות מ-30% מהחולים במחלה שורדים 5 שנים מיום האבחון, כשעל פי הערכות רק השנה ימותו בארה"ב מהמחלה יותר מ-10.5 אלף חולים. נכון להיום, לא ידוע על חברה נוספת שמנסה לתקוף את מחלת ה-AML באמצעות טיפול CAR-T אלוגנאי שמתמקד בחלבון CD123. עם זאת, שלושה גופים אחרים, מנסים לתקוף את אותו חלבון בחולי AML באמצעות טיפול CAR-T, שמופק מתאי החולה עצמו. גופים אלו נמצאים בשלב קליני דומה לזה של סלקטיס, כך שמוקדם להעריך מי יחצה ראשון את קו הסיום, אם בכלל.

בנוסף, סלקטיס תידרש להציג יעילות גבוהה מטיפולי CAR-T נוספים שמנסים לתקוף חלבונים אחרים המבוטאים בתאי סרטן מסוג AML. בין הטיפולים המתקדמים ניתן למצוא את זה של חברת אינטרקסון (סימול: XON) שמפתחת בשיתוף עם זיופארם (סימול: ZIOP) טיפול CAR-T, שתוקף את החלבון CD33.

טיפול נוסף, שנמצא גם הוא בשלב קליני 1, הוא זה של סלייד (סימול: CYAD). החברה מבטאת בתאי ה-T קולטן לחלבון NKG2D, בעל היכולת להיקשר ל-8 ליגנדים (מולקולות הנקשרים לקולטנים) שונים, הנמצאים ביותר מ-80% מהגידולים הסרטניים.

שווי השוק לא משקף

עם נעילת המסחר אתמול נקבע שווי השוק של סלקטיס על כ-870 מיליון דולר. לסלקטיס יש החזקה של כ-80% בחברת קליקסט (סימול: CLXT), שנסחרת לפי שווי של כ-525 מיליון דולר. לכן, אם מפחיתים את חלקה של סלקטיס בשווי השוק של קליקסט, מקבלים שווי שוק (נטו) של 450 מיליון דולר.

נכון לסוף ספטמבר, בקופתה של החברה מזומנים והשקעות לטווח קצר בהיקף של כ-304 מיליון דולר. סלקטיס שורפת כ-8 מיליון דולר בחודש, כך שבקופתה נותר בערך 288 מיליון דולר.

שווי השוק (בניכוי שווי השוק של קליקסט) והמזומנים בקופה מייצגים שווי פעילות (שווי שוק בניכוי מזומן בקופה - EV) של כ-162 מיליון דולר בלבד. אם סלקטיס תוכיח בניסויים קליניים שהטיפולים שלה יעילים, מדובר בפוטנציאל לחברה עם שווי שוק של מיליארדי דולרים. עד אז, העובדה שיש לה אחזקה בקליקסט, מעניקה לה את האופציה למכור נתח מהחברה כדי לממן את המשך הניסויים הקליניים, זאת מבלי לדלל את בעלי המניות של סלקטיס.

הכותב הוא שניר הנדלר, יועץ לקרנות גידור ולקוחות כשירים בתחום הביומד ומנהל הבלוג ביולוג