חיידק פרוביוטי מהונדס ייצר כימותרפיה בתוך הגידול הסרטני
חוקרים באוניברסיטת קולומביה לקחו זן חיידקים שנמכר כפרוביוטיקה והוסיפו לו אנזים שהופך תרופה בלתי פעילה לכימותרפיה, בדיוק במקום שבו יושב הגידול. בעכברים עם סרטן מעי הגס הגידול נסוג לחלוטין בשלושה מתוך שבעה, ותשעים יום אחר כך הם דחו תאים סרטניים מאותו סוג בלי טיפול נוסף.
ב-1917 בידד הרופא הגרמני אלפרד ניסלה חיידק מעיים מחייל שנשאר בריא בזמן שיחידה שלמה סביבו חלתה בדיזנטריה. הזן נושא עד היום את שמו ונמכר כתכשיר פרוביוטי. צוות מאוניברסיטת קולומביה הנדס אותו מחדש והפך אותו לבית מרקחת זעיר שמייצר תרופה כימותרפית בתוך הגידול עצמו, והממצאים פורסמו בכתב העת Science Translational Medicine.
מרכזו של גידול סרטני דל בחמצן וכמעט אטום בפני מערכת החיסון, ולכן חיידקים שמוזרקים לזרם הדם מוצאים בו מחסה ומתרבים שם בריכוז גבוה לאין ערוך מזה שברקמה בריאה. התכונה הזאת מוכרת כבר עשרות שנים, אבל עד כה היא שימשה בעיקר לסימון גידולים או לגירוי כללי של מערכת החיסון. ההנדסה החדשה מנצלת אותה כדי למקם ייצור של תרופה.
החיידק קיבל גן שמקודד לאנזים ציטוזין דאמינאז. האנזים הופך את 5-פלואורוציטוזין, תרופה אנטי-פטרייתית שאינה מזיקה לתאי אדם, ל-5-פלואורואורציל, תרופה כימותרפית ותיקה שנמצאת בשימוש מאז סוף שנות החמישים ועדיין מהווה עמוד תווך בטיפול בסרטן המעי הגס. החומר הבלתי פעיל ניתן לגוף כולו, וההפיכה לתרופה מתרחשת במקום שבו יושבים החיידקים.
כימותרפיה שניתנת דרך הווריד מגיעה לכל רקמה, והתאים הבריאים שמתחלקים מהר, במח העצם, בריריות הפה ובמערכת העיכול, משלמים את המחיר. את 5-פלואורואורציל מפרק בגוף אנזים בשם DPD, ואצל שלושה עד חמישה אחוזים מהאוכלוסייה פעילותו חלקית. אצלם התרופה מצטברת, והתגובה עלולה להגיע לרעילות מסכנת חיים. בכ-0.2% מהאוכלוסייה האנזים חסר לגמרי. ייצור מקומי בתוך הגידול אמור לצמצם את הכמות שמסתובבת בשאר הגוף.
גן אחד דווקא הוסר. לחיידק יש מנגנון טבעי, preTA, שמפרק את אותה תרופה כימותרפית ומנטרל אותה, ובלי המחיקה הזאת הוא היה הורס את התוצר של עצמו.
בדגם סרטן מעי הגס בעכברים (MC38) הגידול נסוג לחלוטין בשלושה מתוך שבעה, ואצל היתר קצב הגדילה ירד. בדגם מלנומה (B16-F10) הטיפול האריך את ההישרדות. תשעים יום אחרי ההחלמה הוזרקו לעכברים תאים סרטניים מאותו סוג, והגוף שלהם דחה אותם בלי טיפול נוסף, סימן לכך שנוצר זיכרון חיסוני ולא הרג מקומי בלבד.
למה חיידק שמייצר כימותרפיה זקוק גם לאימונותרפיה?
כימותרפיה פוגעת גם בתאי חיסון, ולכן טיפול מקומי מוצלח עלול לשתק בדיוק את המערכת שאמורה לסיים את העבודה. כדי לעקוף את זה תוכנתו החיידקים לייצר במקביל שני חומרים נוספים: סופר-אגוניסט של אינטרלוקין 15, חלבון שמאיץ את פעילותם של תאי T ושל תאי הרג טבעיים, וננו-נוגדן שחוסם את PD-L1. ננו-נוגדנים הם גרסה מוקטנת של נוגדן, שמקורה בנוגדנים חריגים שהתגלו בדם של גמלים ולמות, והגודל הקטן שלהם מאפשר לחיידק לייצר אותם בעצמו ולהם לחדור לעומק רקמת הגידול. החסימה מסירה את הבלם שגידולים מפעילים על מערכת החיסון, אותו עיקרון שעומד מאחורי תרופות כמו קיטרודה של מרק, שמכירותיה חצו 29 מיליארד דולר ב-2024. גישה דומה של שילוב בין תקיפה ישירה לגיוס מערכת החיסון עומדת גם מאחורי התרופה שכמעט הכפילה את ההישרדות בסרטן הלבלב.
שחרור המטען בנוי על מעגל גנטי שפורסם ב-2016: החיידקים מתרבים עד שצפיפותם חוצה סף מסוים, ואז רובם מתפוצצים ומשחררים בבת אחת את מה שייצרו. קומץ ניצולים מתחיל מחזור חדש, וכך הטיפול חוזר על עצמו בלי הזרקה נוספת.
מה מפריד בין העכבר למטופל?
שבעה עכברים בקבוצה אינם ניסוי קליני, ודגמי גידול בעכברים מוכרים כזירה שבה טיפולים נראים טובים בהרבה מכפי שהם מתגלים בבני אדם. מערכת החיסון של עכבר מגיבה אחרת, הגידולים מושתלים ולא מתפתחים לאורך שנים, והמינונים אינם מתורגמים ישירות.
- ביונטק מציגה תוצאות מעודדות בסרטן הריאות - אבל הניסוי הגדול עדיין נמשך
- ביונטק מציגה תוצאות מעודדות בסרטן הריאות - אבל הניסוי הגדול עדיין נמשך
אותו זן כבר הגיע לניסויים בבני אדם, אבל במחלות מטבוליות כמו פנילקטונוריה, שם הוא נבלע ונשאר במערכת העיכול. הזרקה לדם של חולה שמערכת החיסון שלו מדוכאת ממילא מעלה חשש לאלח דם, ולכן פיתוח כזה נדרש למנגנוני בטיחות שמבטיחים שהחיידק ימות מחוץ לגידול. הרגולציה מוסיפה שכבה משלה: אישור אורגניזם חי ומתרבה כתרופה דורש להוכיח שאפשר לעצור אותו בכל שלב, ושהוא אינו מעביר גנים שהונדסו לתוכו לחיידקים אחרים במעי. אתגר דומה של מיקום הטיפול בדיוק במקום הנכון עלה גם במחקר על זריקה שהחזירה תגובה לאור ברשתית עיוורת.
בסוף המאה ה-19 הזריק המנתח האמריקאי ויליאם קולי חיידקים מומתים לחולי סרטן ותיעד נסיגות של גידולים, שיטה שנזנחה עם עליית ההקרנות והכימותרפיה. הטיפול היחיד שמבוסס על חיידקים חיים ונמצא בשימוש שגרתי עד היום הוא BCG לסרטן שלפוחית השתן, שנכנס לשימוש בשנות השבעים ומוזלף ישירות לשלפוחית.
סרטן המעי הגס הוא השלישי בשכיחותו בעולם, עם כ-1.93 מיליון מקרים חדשים ו-904 אלף מקרי מוות בנתוני 2022, ותחזיות מדברות על 2.36 מיליון מקרים חדשים בשנה עד אמצע המאה. 5-פלואורואורציל עומד בבסיס כמעט כל פרוטוקול טיפולי במחלה הזאת, בשילובים המוכרים בשמות FOLFOX ו-FOLFIRI, ולכן שינוי בדרך שבה הוא מגיע לגידול נוגע במספר גדול של חולים.
5-פלואורוציטוזין ניתן היום בבליעה נגד זיהומים פטרייתיים, ורעילותו למח העצם מחייבת ניטור רמות בדם. בגרסה שנבדקה ההפעלה מתרחשת בתוך הגידול, וכמות החיידקים שמתיישבת שם היא שתקבע כמה תרופה ייוצר במקום. בדגם המעי הגס הגיע הטיפול המלא לנסיגה מוחלטת ב-43% מהעכברים.
