פריצת דרך בסרטן הלבלב: התרופה שכמעט הכפילה את ההישרדות - ולמה זה כל כך חשוב

סרטן הלבלב הוא אחד הסרטנים שהרפואה הכי התקשתה מולם. בהרבה מקרים הוא מתגלה מאוחר, מתקדם מהר, ומגיב בצורה מוגבלת לטיפולים הקיימים. לכן כשמגיעה תרופה שמצליחה כמעט להכפיל את חציון ההישרדות בקבוצה של חולים עם מחלה גרורתית, זו כבר התפתחות משמעותית מאוד שמספקת תקווה לאחד הסרטנים האלימים שקיימים. 

דרקסונרסיב, של רבולושן מדיסינס, הצליחה בניסוי שלב 3 להביא את חציון ההישרדות ל-13.2 חודשים, לעומת 6.7 חודשים בכימותרפיה. הזמן עד להתקדמות המחלה עלה ל-7.2 חודשים לעומת 3.6 חודשים, ושיעור התגובה הגיע ל-31.6% לעומת 11.2%.

במונחים של סרטן לבלב, אלה מספרים חזקים מאוד. זו עדיין מחלה קשה, אבל כאן כבר רואים שינוי אמיתי בקו הטיפול ולא שיפור קטן של כמה שבועות.

ההישג של רבולושן מדיסינס מגיע ימים ספורים אחרי התפתחות נוספת שהמחישה לאן עולם האונקולוגיה מתקדם. מודרנה ומרק דיווחו כי חיסון הסרטן האישי שלהן, שניתן בשילוב עם קיטרודה, הצליח בניסוי שלב 3 בחולי מלנומה שהגידול שלהם הוסר בניתוח. החיסון מיוצר בנפרד לכל מטופל על בסיס המוטציות שנמצאו בגידול שלו, ומלמד את מערכת החיסון לזהות את החלבונים הייחודיים לתאים הסרטניים. החברות מסרו כי השילוב הפחית את הסיכון לחזרת המחלה ולהופעת גרורות מרוחקות לעומת קיטרודה לבדה, אך בשלב זה עדיין לא פרסמו את הנתונים המספריים המלאים.

הדמיון בין שתי ההתפתחויות נמצא במעבר מטיפול כללי בסרטן לטיפול שמכוון למאפיין ביולוגי מסוים של הגידול. אבל מעבר לכך מדובר בגישות שונות מאוד ובאוכלוסיות חולים שאי אפשר להשוות ביניהן ישירות. החיסון של מודרנה, שהמניה שלה זינקה בעקבות ההודעה, הוא טיפול אישי שמיוצר עבור כל מטופל, מפעיל את מערכת החיסון ונבדק במלנומה אחרי הסרת הגידול, כשהמטרה היא למנוע את חזרת המחלה. דרקסונרסיב, לעומת זאת, היא תרופה מוכנה מראש שניתנת בכדור לחולים עם סרטן לבלב גרורתי שכבר קיבלו טיפול קודם, ופועלת ישירות נגד מנגנון RAS שמניע את הגידול. עם זאת, במודרנה מדובר עדיין בתוצאות ראשוניות של ניסוי שלב 3 ואין עדיין אישור לשיווק; אצל רבולושן כבר יש נתוני הישרדות מלאים ואישור FDA. לכן ההישג של דרקסונרסיב מוחשי ומיידי יותר עבור החולים, בעוד החיסון של מודרנה מצביע על האפשרויות הרחבות יותר של רפואה אישית.

מה מיוחד בתרופה הזאת?

ההסבר מתחיל בחלבון KRAS. אצל רוב חולי סרטן הלבלב יש מוטציה במסלול RAS, ובעיקר ב-KRAS. החלבון הזה מתפקד כמו מתג שמפעיל בתא הוראות של גדילה והתחלקות. כשהוא עובר מוטציה, המתג נשאר פעיל יותר מדי זמן, והתא ממשיך לקבל אותות שמקדמים את הגידול.

הבעיה היא שבמשך עשרות שנים KRAS נחשב כמעט יעד סגור. החוקרים ידעו שהוא שם, ידעו שהוא חשוב, אבל התקשו לפתח מולו תרופה יעילה. החלבון עצמו בנוי בצורה שמקשה מאוד על מולקולות להיקשר אליו, והוא גם משנה מצב במהירות.

הדור הראשון של תרופות KRAS הצליח להתגבר חלקית על הבעיה, אבל במוטציה אחת בלבד בשם G12C. זה עבד יפה בחלק מחולי סרטן הריאה, אבל בסרטן הלבלב G12C קיימת אצל קבוצה קטנה מאוד.

דרקסונרסיב בנויה אחרת. במקום לפגוע במוטציה אחת, היא פועלת נגד כמה צורות של RAS כשהחלבון נמצא במצב הפעיל שלו. זה הבדל גדול. היא בעצם מנסה לתפוס את מנגנון הצמיחה בזמן שהוא עובד, ולא לחכות לרגע שבו הוא "כבוי".

• גרייל נגעה בשיא ונפלה 11%: המניה עדיין גבוהה בכ-70% לפני הכרעת ה-FDA
• רוש שמה את הכל על תרופת סרטן השד - והמשקיעים עדיין מחכים להוכחות

הגישה הזאת מאפשרת לה לפנות לקבוצה הרבה יותר רחבה של חולים. מבחינה ביולוגית, התרופה משתמשת במנגנון די מתוחכם. היא מגייסת חלבון בשם cyclophilin A ויוצרת מעין קומפלקס שסוגר על RAS הפעיל ומונע ממנו להמשיך להעביר את אותות הצמיחה.

זה אחד הדברים שהופכים אותה למעניינת: היא לא מנסה להילחם בגידול דרך מסלול צדדי, אלא נכנסת ישר למנוע המרכזי שלו.

למה זה נותן תקווה אמיתית?

הסיבה הראשונה היא שהתוצאות עקביות בכמה מדדים. ההישרדות עלתה, הזמן עד להתקדמות המחלה עלה, ושיעור התגובה היה גבוה משמעותית.

הסיבה השנייה היא שהתרופה ניתנת בכדור. עבור חולי סרטן לבלב, שכבר עוברים טיפולים לא פשוטים, האפשרות לקבל טיפול ממוקד דרך הפה יכולה להיות משמעותית מאוד מבחינת איכות החיים.

הסיבה השלישית היא שהתרופה יכולה לפתוח דלת לשימוש הרבה יותר מוקדם, אחרי שה-FDA אישר את התרופה של רבולושן מדיסינס. כרגע ההתמקדות היא בחולים שכבר קיבלו טיפול קודם, אבל אם התוצאות ימשיכו להיות טובות, השלב הבא הטבעי הוא לבדוק אותה גם בקו ראשון, לפני שהמחלה מספיקה להתקדם תחת טיפולים אחרים.

• המיליארדרים משקיעים מיליארדים בניסיון לעצור את ההזדקנות - והתוצאות הראשונות כבר הגיעו
• הזיכרון שנעלם אולי עדיין נמצא במוח: המחקר שחושף את הסוד של השכחה

יש גם אפשרות לשילובים. דרקסונרסיב יכולה בעתיד להינתן יחד עם כימותרפיה, עם תרופות ממוקדות נוספות או אולי עם טיפולים ביולוגיים. אם פגיעה ב-RAS מחלישה את הגידול, טיפול נוסף יכול לנסות לסגור עליו מכיוון אחר.

זה בדיוק המקום שבו בדרך כלל נבנית התקדמות אמיתית באונקולוגיה. תרופה אחת משנה את קו הפתיחה, ואז מתחילים לבנות סביבה שילובים טובים יותר.

למה זה שונה ממה שהיה עד היום?

בסרטן הלבלב, הרבה טיפולים עובדים על כלל התאים שמתחלקים מהר. זה המנגנון של כימותרפיה. הבעיה היא שהטיפול פוגע גם בתאים בריאים ולכן מגיע עם תופעות לוואי רבות.

דרקסונרסיב פועלת בצורה ממוקדת הרבה יותר. היא מחפשת את המנגנון שמניע את הגידול עצמו. זה מאפשר במקרים רבים יחס טוב יותר בין יעילות לסבילות.

בניסוי, תופעות לוואי קשות הקשורות לטיפול הופיעו אצל כ-44% מהחולים שקיבלו את התרופה לעומת כ-58% בקבוצת הכימותרפיה. גם שיעור הפסקת הטיפול בגלל תופעות לוואי היה נמוך בהרבה.

זה לא אומר שהטיפול קל. יש פריחה, בעיות בפה, שלשולים, בחילות, עייפות ותופעות נוספות. אבל במבט כולל יש כאן טיפול שמראה גם יעילות גבוהה יותר וגם סבילות טובה יותר לעומת כימותרפיה בקבוצת החולים שנבדקה.

מה הסיכוי שזה יהפוך לשינוי אמיתי בטיפול?

כאן יש סיבה לאופטימיות. אם תוצאות כאלה יחזיקו גם בשימוש רחב יותר, ואם התרופה תראה יעילות גם בשלבים מוקדמים יותר של המחלה, היא יכולה להפוך לחלק מרכזי מהטיפול בסרטן הלבלב.

היתרון הגדול הוא שרוב חולי סרטן הלבלב מחזיקים בדיוק את המנגנון שאליו היא מכוונת. זה הופך אותה מטיפול נישתי לפלטפורמה פוטנציאלית רחבה.

גם בעולם הפיתוח התרופתי יש כאן מסר חזק. במשך שנים KRAS היה יעד שנחשב כמעט בלתי אפשרי. העובדה שאפשר עכשיו לפגוע בו בצורה רחבה יותר אומרת שייתכן שהגישה הזו תעבוד גם בסוגי סרטן נוספים שבהם RAS משחק תפקיד מרכזי.

הסיפור הגדול הוא פחות על עוד תרופה ויותר על שינוי בתפיסה. במשך שנים ידעו מה המנוע של המחלה אבל לא הצליחו להגיע אליו. עכשיו יש דרך שנראית הרבה יותר אפקטיבית.

התקווה מגיעה בדיוק משם: אם אפשר סוף סוף לפגוע במנגנון המרכזי של סרטן הלבלב בצורה שמאריכה חיים באופן משמעותי, יש בסיס טוב להאמין שהשלב הבא יהיה טיפולים מוקדמים יותר, שילובים טובים יותר ושיפור נוסף בתוצאות. זו עדיין התחלה של דרך, אבל הפעם מדובר בדרך שנראית הרבה יותר מבטיחה ממה שהיה בתחום הזה במשך שנים.