מהזריקה לגלולה: מרק קיבלה אישור FDA לתרופת כולסטרול פורצת דרך

ענקית התרופות מרק הצליחה לחצות רף שתעשיית התרופות ניסתה להגיע אליו במשך שנים: להפוך את אחת משיטות הטיפול החזקות ביותר בכולסטרול גבוה מזריקה לגלולה. רשות המזון והתרופות האמריקאית, ה-FDA, אישרה את ליפפנדרה (Lipfendra), השם המסחרי של אנליציטיד, להפחתת רמות הכולסטרול מסוג LDL בקרב מבוגרים עם כולסטרול גבוה, לרבות חולים בהיפרכולסטרולמיה משפחתית הטרוזיגוטית.

ליפפנדרה היא מעכב ה-PCSK9 הפומי הראשון שקיבל את אישור ה-FDA. עד כה הגיעו התרופות מהמשפחה הזאת בזריקה, ואילו התרופה של מרק ניטלת כטבלייה אחת ביום, במינון של 20 מיליגרם. האישור ניתן כתוספת לתזונה ולפעילות גופנית, ובמקרים רבים היא צפויה להינתן לצד סטטינים או טיפולים אחרים להורדת כולסטרול.

כיצד פועלת התרופה?

PCSK9 הוא חלבון שממלא תפקיד בוויסות הקולטנים שבאמצעותם הכבד מסלק כולסטרול LDL מהדם. כאשר פעילותו גבוהה, מספר קולטני ה-LDL הזמינים בכבד קטן ורמת הכולסטרול בדם עולה. חסימת החלבון משמרת יותר קולטנים פעילים ומאפשרת לכבד לפנות כמות גדולה יותר של כולסטרול.

זהו מנגנון שונה מזה של הסטטינים, שמפחיתים את ייצור הכולסטרול בכבד. השילוב בין שני המנגנונים עשוי להביא לירידה גדולה יותר ברמות ה-LDL מכפי שכל טיפול משיג בנפרד.

בניסויי השלב השלישי CORALreef Lipids ו-CORALreef HeFH הפחיתה ליפפנדרה את רמות ה-LDL בשיעור מתוקן לפלצבו של 56% ו-59%, בהתאמה, לאחר 24 שבועות. מדובר בעוצמה הדומה לזו של מעכבי PCSK9 מוזרקים וגבוהה בדרך כלל מההשפעה של מרבית הטיפולים הפומיים שאינם סטטינים.

עם זאת, לא נכון לומר באופן גורף שהגלולה “חזקה יותר מהסטטינים”. מידת הירידה תלויה בסוג הסטטין, במינון, ברמת הכולסטרול ההתחלתית ובשילוב בין התרופות. החשיבות המרכזית של ליפפנדרה היא שהיא מאפשרת לקבל השפעה המזוהה עם מעכבי PCSK9 באמצעות גלולה יומית, לרבות כתוספת לסטטין שאינו מביא את המטופל אל יעד ה-LDL.

היתרון הגדול: טיפול חזק ללא זריקה

החידוש אינו רק בשיעור הפחתת הכולסטרול, אלא בדרך שבה התרופה ניתנת. מעכבי PCSK9 הקיימים, ובהם רפאתה של אמג'ן ופראלואנט של ריג'נרון וסאנופי, ניתנים בהזרקה תקופתית. אף שהתדירות אינה גבוהה, עצם הצורך בזריקה עלול להרתיע חלק מהמטופלים ולהקשות על התמדה ארוכת טווח.

טבלייה יומית עשויה להיות אפשרות נוחה יותר למטופלים שמעדיפים להימנע מזריקות או שכבר רגילים ליטול מדי יום תרופות ללחץ דם, לסוכרת ולמחלות לב. היתרון הזה עשוי להיות משמעותי במיוחד בטיפול כרוני, שבו אין די בהורדת הכולסטרול למשך כמה חודשים - יש צורך בהתמדה שנמשכת שנים.

עם זאת, גם גלולה יומית אינה מבטיחה היענות טובה יותר. טיפול שניתן בזריקה אחת לשבועיים או לחודש עשוי להתאים דווקא למטופלים שמתקשים לזכור נטילה יומית. לכן ההשפעה של ליפפנדרה על ההתמדה בטיפול תיבחן רק לאחר כניסתה לשימוש נרחב בעולם האמיתי.

• מרק רוכשת חברת ציוד אמריקאית ב-11 מיליארד דולר
• ניסוי סיני הקפיץ את מרק ב-5%: שילוב תרופתי חדש בסרטן ריאה

בניסויים הקליניים נרשמה היענות גבוהה לטיפול ושיעור הפרישה היה נמוך, אך תנאי ניסוי מבוקר אינם משקפים תמיד את התנהגות המטופלים לאחר שהתרופה מגיעה לשוק. מעקב ארוך טווח יצטרך לבדוק אם יתרון הנוחות אכן מתורגם לנטילה עקבית יותר.

הכולסטרול ירד - אך מבחן התקפי הלב עדיין נמשך

האישור מבוסס על יכולתה של ליפפנדרה להפחית את רמת ה-LDL, מדד ביניים מוכר ומקובל בטיפול במחלות לב וכלי דם. הקשר בין LDL גבוה לבין התפתחות טרשת עורקים מתועד היטב, ותרופות אחרות שהפחיתו אותו הוכיחו לאורך השנים גם ירידה בסיכון לאירועים לבביים.

אולם לגבי ליפפנדרה עצמה טרם הוכח כי הטיפול מפחית בפועל התקפי לב, שבץ מוחי או תמותה ממחלות לב. שאלה זו נבדקת במחקר CORALreef Outcomes, שבו משתתפים חולים המצויים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה. מטרת המחקר היא לבדוק אם הוספת אנליציטיד לטיפול הקיים מאריכה את הזמן עד להתרחשות אירוע משמעותי, ובהם מוות ממחלת לב, התקף לב, שבץ איסכמי או צורך דחוף בפתיחת עורק.

השלמתו הראשונית של המחקר צפויה בסוף 2029, אם כי לוחות הזמנים במחקרים ארוכי טווח עשויים להשתנות. עד לפרסום התוצאות, הרופאים והמטופלים יידרשו להבחין בין שתי טענות שונות: התרופה הוכיחה שהיא מפחיתה LDL בעוצמה גבוהה, אך עדיין לא הוכיחה באופן ישיר שהיא מונעת יותר התקפי לב ושבץ מהטיפול המקובל.

האתגר המדעי: לגרום לפפטיד לשרוד במערכת העיכול

הניסיון לפתח מעכב PCSK9 פומי נמשך שנים. החלבון הוא יעד גדול ומורכב יחסית, והתרופות המוזרקות הקיימות הן נוגדנים שנועדו להיקשר אליו. הפיכת מנגנון כזה לגלולה הציבה קושי: מולקולות פפטידיות נוטות להתפרק במערכת העיכול, ולעיתים מתקשות לחדור דרך דופן המעי ולהגיע לדם בכמות מספקת.

• דיווח: איראן הורתה לחות'ים להיערך לסגירת שער הכניסה לים האדום
• אנבידיה רוצה להיות המוח של הרובוטים - ומתחילה ביפן

הפתרון של מרק מבוסס על פפטיד מאקרו־מחזורי - מבנה טבעתי שנועד לשלב יכולת קישור מדויקת ל-PCSK9 עם יציבות וספיגה המאפשרות נטילה דרך הפה. אנליציטיד נקשר לחלבון ומונע ממנו ליצור אינטראקציה עם קולטני ה-LDL בכבד.

זהו לא רק הישג בתחום הכולסטרול. הצלחה מסחרית של ליפפנדרה עשויה לעודד חברות נוספות לנסות להפוך תרופות ביולוגיות או פפטידיות שניתנות כיום בזריקה לטיפולים פומיים.

התרופה שמרק זקוקה לה לקראת היום שאחרי קיטרודה

עבור מרק, האישור הוא גם אירוע עסקי אסטרטגי. החברה תלויה במידה רבה בקיטרודה, תרופת הסרטן המובילה שלה ואחת התרופות הנמכרות בעולם. קיטרודה מייצרת למרק הכנסות שנתיות של עשרות מיליארדי דולרים, אך היא צפויה להתמודד עם אובדן הגנות פטנט מרכזיות החל מסוף העשור.

החברה נדרשת אפוא לבנות מנועי צמיחה חדשים שיוכלו לצמצם את הפגיעה הצפויה בהכנסות. ליפפנדרה פונה לשוק גדול בהרבה במספר המטופלים מזה של תרופות אונקולוגיות רבות, והיא עשויה להינתן במשך שנים.

הערכות האנליסטים לגבי המכירות העתידיות משתנות. חלקן מציבות את פוטנציאל השוק בכמה מיליארדי דולרים בשנה, ואחרות מעריכות כי מכירות השיא של התרופה עשויות להיות גבוהות יותר. ההצלחה תהיה תלויה במחיר, בכיסוי הביטוחי, בתוצאות מחקר מניעת האירועים ובשאלה אם רופאים יעדיפו את הגלולה על פני זריקות קיימות וזולות יותר בעתיד.

מניית מרק עלתה בכ-17% מתחילת 2026 עד למועד האישור, על רקע הציפיות לתרופה ולמוצרים נוספים בצנרת הפיתוח. עם זאת, אישור רגולטורי הוא רק השלב הראשון: השוק יבחן את קצב החדירה, את ההנחות לחברות הביטוח ואת יכולתה של מרק לשכנע שהנוחות מצדיקה את המחיר.

שוק צפוף של זריקות - ותחרות פומית בדרך

ליפפנדרה נכנסת לשוק שבו כבר פועלות תרופות מבוססות. רפאתה של אמג'ן רשמה מכירות של כ-900 מיליון דולר ברבעון הראשון, עלייה של כ-34% לעומת התקופה המקבילה. פראלואנט של ריג'נרון הכניסה כ-260 מיליון דולר בארה"ב במהלך 2025, בעוד סאנופי משווקת אותה מחוץ לארה"ב.

לתרופות המוזרקות יש יתרון חשוב: הן כבר צברו ניסיון קליני, ובחלקן קיימים נתונים המוכיחים הפחתה באירועים קרדיווסקולריים. ליפפנדרה תתחרה אפוא לא רק באמצעות עוצמת הורדת ה־LDL, אלא בעיקר באמצעות הנוחות.

גם יתרון הראשוניות שלה עלול שלא להישאר בלעדי לאורך זמן. אסטרהזניקה מפתחת מעכב PCSK9 פומי משלה, וחברות נוספות בוחנות טיפולים ארוכי טווח, תרופות מבוססות RNA ואפילו עריכת גנים שנועדה להפחית את פעילות PCSK9 לאחר טיפול יחיד.

מה המשמעות למטופלים בישראל?

בישראל הסטטינים הם מהתרופות הנפוצות ביותר, והם ניתנים למניעה ראשונית ושניונית של מחלות לב וכלי דם. מעכבי PCSK9 מוזרקים כבר זמינים לחלק מהמטופלים, בכפוף להתוויות ולתנאי הזכאות.

אישורה של ליפפנדרה בארה"ב אינו מאפשר עדיין שיווק אוטומטי בישראל. מרק תצטרך להשלים את הליכי הרישום המקומיים, ולאחר מכן תעלה שאלת הכללת התרופה בסל הבריאות ובביטוחים המשלימים. המחיר יהיה גורם מכריע, במיוחד משום שהסטטינים זולים מאוד ולחלק מהחלופות המוזרקות כבר קיימים הסדרי מימון.

עבור קופות החולים, ההחלטה לא תתבסס רק על שיעור הירידה בכולסטרול. הן יבחנו כמה מטופלים באמת זקוקים לתרופה, האם היא מונעת אירועים רפואיים יקרים, כיצד היא משתווה לזריקות ומה תהיה ההשפעה התקציבית של מתן טיפול יומי לאוכלוסייה גדולה.

בטווח הקצר, התרופה עשויה לעניין במיוחד מטופלים המצויים בסיכון גבוה, שאינם מגיעים ליעדי ה-LDL למרות טיפול מיטבי או שמתקשים לקבל טיפול בהזרקה. אבל היקף השימוש בישראל ייקבע רק לאחר שיתבררו המחיר, תנאי הרישום והחלטות סל התרופות.