הסוכר הגבוה שמחזק את מערכת החיסון: מחקר בעכברים מסביר למה חולי סוכרת סוג 1 חולים פחות בחלק מסוגי הסרטן
תאי T של עכברים עם רמת סוכר גבוהה בדם, מצב שמאפיין סוכרת סוג 1 בלי טיפול, שולטים טוב יותר בצמיחת גידולים. זה הממצא המרכזי של עבודה חדשה בכתב העת The Journal of Immunology של האגודה האמריקאית לאימונולוגים, בהובלת ד״ר אנמיקה בוס מהמכון הלאומי לחינוך ומחקר פרמצבטי (NIPER) בהודו. העבודה מנסה לפתור תעלומה אפידמיולוגית ותיקה: בקרב חולי סוכרת סוג 1 הסיכון למלנומה, לסרטן השד ולסרטן הערמונית נמוך יותר, אף שבסוגי סרטן אחרים הוא דווקא גבוה יותר.
הנתונים שמאחורי התעלומה מגיעים בעיקר ממחקר אוכלוסייה רחב בחמש מדינות, שבחן כ-9,000 מקרי סרטן אצל חולי סוכרת סוג 1. הסיכון למלנומה, לסרטן שד ולסרטן ערמונית נמצא שם נמוך מהצפוי, ואילו הסיכון לסרטן המעי הגס, הוושט, הכבד והקיבה היה גבוה יותר. גם במעבדה הרמז ותיק: בניסוי בחולדות משנות השבעים, גידולי שד נסוגו בכ-90% מהחולדות שהפכו לסוכרתיות, אבל המנגנון נשאר פתוח במשך עשרות שנים.
כדי לבדוק את השאלה גרמו החוקרים לעכברים לסוכרת בעזרת החומר סטרפטוזוטוצין, שהורס את תאי הבטא בלבלב, והמתינו ארבעה שבועות עד שהמחלה התבססה. לניסויים נבחרו עכברים עם סוכר של 250 עד 350 מיליגרם לדציליטר, לעומת כ-100 בעכברים הבריאים. אחר כך הושתלו בהם ארבעה סוגי גידולים: מלנומה, סרטן שד, סרטן ריאה וסרטן מעי גס. בכל הארבעה הגידולים צמחו לאט יותר בעכברים הסוכרתיים, והם גם חיו יותר זמן. בקבוצה שקיבלה אינסולין פעמיים ביום והסוכר שלה התאזן, היתרון נעלם.
הידעת?מה ההבדל בין סוכרת סוג 1 לסוג 2?
השאלה הבאה הייתה מי אחראי להאטה. החוקרים חזרו על הניסוי בעכברים "עירומים", זן שחסרים לו תאי T מתפקדים, ובהם הסוכרת לא האטה את צמיחת המלנומה. בניסוי משלים הועברו תאי CD8 מעכברים סוכרתיים לעכברים כאלה, והם בלמו את הגידולים טוב יותר מתאים שהגיעו מעכברים בריאים. כשהחוקרים סילקו את תאי ה-CD8 בעכברים הסוכרתיים, ההגנה התפוגגה.
מסלול איתות אחד במרכז
בתוך הגידולים של העכברים הסוכרתיים נמצאו יותר תאי T, והם פעלו בעוצמה גבוהה יותר: שרפו יותר סוכר, ייצרו יותר חומרים הורגים כמו גרנזים B ואינטרפרון גמא, ונשאו פחות סמנים של תשישות כמו PD-1 ו-LAG3. מנגד, בגידולים עצמם ירדה כמות טרנספורטר הגלוקוז GLUT1, כך שנראה שתאי החיסון ניצחו את תאי הסרטן בתחרות על הדלק. במקביל ירד מספר תאי החיסון המרסנים, כמו תאי T רגולטוריים.
במרכז השינוי עומד ציר IGF1-IGF1R-mTOR. בדם של העכברים הסוכרתיים רמת הורמון הגדילה IGF1 ירדה, אבל תאי ה-CD8 בגידול החלו לייצר אותו בעצמם ולהציג יותר מהקולטן שלו. ככל ששיעור התאים האלה בגידול היה גבוה יותר, הגידול היה קטן יותר. כשהחוקרים חסמו את הקולטן או השתמשו ברפמיצין, שמעכב את mTOR, היתרון של תאי ה-T הסוכרתיים נמחק.
החוקרים בדקו את הכיוון גם אצל בני אדם, בהיקף קטן. בגרסה מוקדמת של העבודה, שהועלתה לשרת הטרום-פרסומים bioRxiv, נלקח דם משבעה חולי סוכרת סוג 1 ומחמישה מתנדבים בריאים, ותאי החיסון נחשפו במבחנה לחלבונים מתאי סרטן שד. תאי ה-CD8 של החולים הגיבו חזק יותר, והתגובה נחלשה כשהוסיפו מעכבים של IGF1R או של mTOR. לפי הפרסום הסופי, אותו מסלול נמצא מוגבר גם בתאי חיסון של אנשים עם סוכר גבוה.
ההיגיון הביולוגי מוכר מעולם האימונותרפיה. תאי T פעילים צורכים כמויות גדולות של גלוקוז, ובתוך גידול הם מתחרים על הסוכר עם תאי הסרטן. אחד ההסברים המקובלים לכישלון של חלק מהטיפולים החיסוניים הוא שתאי ה-T בגידול "מורעבים" ומותשים, ולכן מצב שבו הם מקבלים יותר דלק ומתוכנתים מחדש עשוי לשפר את תפקודם. להרחבה: חולי סוכרת שלא מזריקים אינסולין קיבלו חיישן, והסוכר המצטבר ירד מ-8.8% ל-7.2%
הידעת?מהם תאי CD8?
הצוות מציג את הממצאים כבסיס לטיפולים מבוססי תאי T, למשל הנדסה של תאי חיסון כך שיחקו את השינוי שנצפה בסוכרת בלי לחשוף את המטופל לנזקים של סוכר גבוה. כיוון כזה עשוי להשתלב בטיפולי CAR-T, שמתקשים מול גידולים מוצקים בגלל תשישות התאים, או במעכבי נקודות בקרה כמו קיטרודה של מרק. נזכיר שחלק מהמטופלים במעכבי נקודות בקרה מפתחים סוכרת סוג 1 כתופעת לוואי, והחוקרים מעלים השערה שאצלם דווקא תתפתח תגובה חזקה יותר נגד הגידול, השערה שעדיין לא נבדקה.
- השומן ששורף אנרגיה: סריקות של 101 אלף איש קשרו שומן חום לסיכוי נמוך ב-58% לסוכרת
- חולי סוכרת שלא מזריקים אינסולין קיבלו חיישן, והסוכר המצטבר ירד מ-8.8% ל-7.2%
יש כאן גם מורכבות. IGF1 מזרז גדילה של תאים סרטניים, וניסויים קליניים בנוגדנים שחוסמים את הקולטן שלו בגידולים הניבו תוצאות חלשות. לכן המטרה, לפי החוקרים, היא להפעיל את המסלול בצורה ממוקדת בתאי ה-T בלבד. גם המודל עצמו מוגבל: הסוכרת נוצרה בעכברים בעזרת חומר כימי ולא בזן שמפתח אותה באופן טבעי, הגידולים הושתלו, ומדגם בני האדם היה זעיר.
וחשוב לזכור את הצד הקליני ההפוך. היפרגליקמיה ממושכת פוגעת בכלי דם, בכליות, בעיניים ובעצבים, ומגבירה סיכון לזיהומים. סוכרת מסוג 2 קשורה דווקא לסיכון גבוה יותר לכמה סוגי סרטן, בין השאר בגלל גורמי סיכון משותפים כמו השמנה וגיל. אין בממצא שום המלצה להזניח איזון סוכר, והערך שלו הוא במיפוי מנגנון שאפשר יהיה אולי לשחזר באופן מבוקר. להרחבה: השומן ששורף אנרגיה: סריקות של 101 אלף איש קשרו שומן חום לסיכוי נמוך ב-58% לסוכרת
