עד חצי מבדיקות הדם לאלצהיימר נגמרות בתשובה עמומה: המודל שמוריד כשליש מההפניות לסריקה

בדיקות הדם לאלצהיימר כבר נכנסו למרפאות, אבל אצל 30% עד 50% מהנבדקים הן מחזירות תשובה עמומה, ואותם מטופלים נשלחים בסופו של דבר לסריקת PET יקרה או לניקור מותני. צוות מבית הספר לרפואה צ׳ובניאן ואבדיסיאן של אוניברסיטת בוסטון ומאוניברסיטת קונטיקט בנה מודל דו-שלבי שמטפל באזור האפור הזה. המודל, Gatekeeper-Reflex for Alzheimer's Disease או בקיצור GRAD, מתחיל בבדיקה אחת של הסמן p-Tau217 בדם, ומוסיף סמנים ונתונים נוספים כשהתוצאה הראשונה נופלת באמצע. בקבוצה של 630 נבדקים שהתוצאה שלהם הייתה עמומה, השלב השני הוריד את שיעור ההפניות לסריקה מ-35.9% ל-24.3%. העבודה פורסמה בכתב העת Annals of Clinical and Translational Neurology, בהובלת הסטודנט הארתיק פרנקושאם מאוניברסיטת קונטיקט ובהשתתפות ברנדון פרנק, שעוסק בנוירולוגיה באוניברסיטת בוסטון ומשמש נוירופסיכולוג במערכת הבריאות של משרד הוותיקים האמריקאי בבוסטון.

הסמן p-Tau217 הוא צורה מזורחנת של חלבון טאו, ונחשב לאחד הסמנים המדויקים בדם לשינויים המוחיים של המחלה. הקושי מתחיל בטווח הביניים. בשלב הראשון של GRAD מחושב לכל נבדק סיכוי לנוכחות עמילואיד במוח על סמך p-Tau217 בלבד: סיכוי של פחות מ-25% נחשב שלילי, סיכוי של יותר מ-75% נחשב חיובי, וכל מה שביניהם עובר לשלב השני. שם המודל משקלל סמני דם נוספים יחד עם גיל וסיכון גנטי, בדומה לדרך שבה רופאים עובדים ממילא, כשתשובה ברורה סוגרת את הבירור ותשובה עמומה פותחת עוד שלב.

החוקרים בנו את המודל על נתונים של 145 אנשים עם בעיות זיכרון או חשיבה, שהשתתפו ביוזמת ההדמיה העצבית לאלצהיימר (ADNI). לכולם היו מדידות של סמני דם וגם סריקת PET, ששימשה קנה מידה לנוכחות עמילואיד. אחר כך נבחנה אותה גישה בקבוצה עצמאית וגדולה בהרבה, 1,644 משתתפים בלי פגיעה קוגניטיבית ממחקרי A4 ו-LEARN. בקרב אותם 630 נבדקים שנפלו באזור האפור, שיעור מי שסווגו נכון בלי סריקה עלה מ-41.4% ל-56.2%, ומדד הדיוק של המודל (AUC) עלה ל-0.793, לעומת 0.719 כשמסתמכים על p-Tau217 לבדו.

בסך הכול, כ-89% מהמשתתפים במדגם של ADNI וכ-91% במדגם של A4 ו-LEARN סווגו בלי צורך בסריקה. לפי המודל הכלכלי שהחוקרים הריצו, עלות הבדיקות ירדה ב-44% עד 52% בהשוואה לגישה שבה בודקים p-Tau217 ושולחים לסריקה את כל מי שנפל באזור האפור. בתת-קבוצה של 256 משתתפים שנבדקו גם בסמן הוותיק p-Tau181, הפער היה גדול עוד יותר: מדד הדיוק של GRAD עמד על 0.799, לעומת 0.597 לסמן הוותיק לבדו.

בגרסה המוקדמת של העבודה, שהועלתה לשרת טרום-פרסום לפני ביקורת עמיתים, פירטו החוקרים את הרכיבים של השלב השני. לצד p-Tau217 נכללו בו GFAP, חלבון שמשתחרר מתאי התמיכה במוח בזמן דלקת, ו-NfL, סמן לנזק בסיבי עצב, וכן גיל ונשאות של הגרסה APOE4 של הגן, גורם הסיכון הגנטי המוכר ביותר לאלצהיימר המופיע בגיל מבוגר. באותה גרסה נבדקה גם תוספת של נפח ההיפוקמפוס ואזורים סמוכים מסריקות MRI, והיא שיפרה מעט את הסיווג באזור האפור. בהשוואה לגישה שבה כל נבדק נשלח לסריקת PET, ההערכה שם הייתה לחיסכון של כ-67% בהוצאות.

צוואר הבקבוק עבר מהתרופה לאבחון

הרקע הכלכלי ברור. התרופות נגד עמילואיד, לקמבי של אייסאי וביוג׳ן וקיסונלה של אלי לילי, מיועדות לשלב מוקדם של המחלה ומחייבות הוכחה לנוכחות עמילואיד לפני תחילת טיפול. מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) העניק אישור שיווק לבדיקת הדם הראשונה מסוגה, Lumipulse של Fujirebio, שמודדת את היחס בין p-Tau217 לבטא-עמילואיד 42 ומיועדת למרפאות מומחים. במחקר שהוגש לרגולטור, על 499 נבדקים, 91.7% מבעלי התוצאה החיובית נמצאו עם רובדי עמילואיד בסריקה או בבדיקת נוזל השדרה, ו-97.3% מבעלי התוצאה השלילית נמצאו בלי רבדים. עם זאת, כ-20% מהנבדקים קיבלו תוצאה בלתי חד-משמעית.

בהמשך אישר ה-FDA גם את Elecsys pTau181 של רוש, שפותחה יחד עם אלי לילי ומיועדת לרפואה הראשונית. הבדיקה הזאת בנויה בעיקר כדי לשלול את המחלה. במחקר על 312 משתתפים, 97.9% מבעלי התוצאה השלילית נמצאו בלי עמילואיד בסריקה, אבל בקרב בעלי התוצאה החיובית 22.4% בלבד אכן נמצאו עם עמילואיד, ולכן תוצאה חיובית מחייבת בירור נוסף. ככל שבדיקות הדם עוברות מהמרפאות המתמחות לרופאי המשפחה, מספר הנבדקים שנשארים בלי תשובה ברורה עשוי לגדול, ושיטה שממיינת אותם עשויה להשפיע על מספר הסריקות שמערכות בריאות ממנות. להרחבה: בקרוב אצלכם במרפאה: בדיקת הדם לאלצהיימר שתאתר חולים באופן מיידי

העובדה שהשיטה עבדה גם באוכלוסייה שונה לגמרי, אנשים בלי תסמינים, חשובה במיוחד למחקרי מניעה. מחקרים כאלה צריכים לסנן אלפי מועמדים כדי למצוא את אלה שכבר יש במוחם עמילואיד, וכל סריקה שנחסכת מקצרת את הגיוס ומוזילה אותו. להרחבה: מספריים מולקולריים: אנזימים שתוכננו במחשב חתכו חלבונים של אלצהיימר ו-ALS

יש גם סימני שאלה. המודל נבנה על מדגם התחלתי קטן יחסית, והאוכלוסיות במחקרי ADNI ו-A4 אינן משקפות במלואן את המגוון של מטופלים במרפאות ראשוניות. החוקרים עצמם מדגישים שהשיטה עדיין אינה מחליפה בדיקת הדמיה מאשרת, ושנדרש מחקר פרוספקטיבי לפני שימוש שגרתי במרפאה. בנוסף, ככל שבדיקת דם משמשת שער לתרופה יקרה עם תופעות לוואי כמו בצקות ודימומים מוחיים, הסף לטעות נמוך. המימון למחקר הגיע ממערכת הבריאות של הוותיקים בארה״ב ומהמכון הלאומי להזדקנות, ובעבודה השתתפו גם חוקרים מאוניברסיטת קליפורניה באירוויין, ממס ג׳נרל בריגהאם, מהרווארד ומייל.

• גלולה במקום זריקה: אלי לילי בדרך לאישור כפול באירופה - הקרב על שוק ההרזיה מתחמם
• וול סטריט נופלת, מניות התרופות מזנקות: למה הכסף עובר לאלי לילי ומרק?

להרחבה: בדיקת דם לעשרות סוגי סרטן קיבלה אור ירוק מיועצי ה-FDA