תוסף של חומצת אמינו החזיר לחיים את האנטיביוטיקה האחרונה: 80% מהעכברים שרדו זיהום עמיד
קוליסטין היא האנטיביוטיקה שרופאים שולפים כשכל השאר כבר נכשל, ובשנים האחרונות גם היא מאבדת מכוחה. חיידקי אי-קולי שנושאים את גן העמידות mcr-1 שורדים חשיפה לתרופה, אבל צוות בהובלת המיקרוביולוג גואו-באו טיאן מבית הספר לרפואה ג'ונגשאן של אוניברסיטת סון יאט-סן בגואנגג'ואו מצא דרך להחזיר לה את העוקץ: תוספת של L-ארגינין, חומצת אמינו שהגוף מייצר בעצמו ונמכרת גם כתוסף תזונה. המחקר, Resensitization of colistin-resistant bacteria by the combination of colistin and L-arginine, פורסם בכתב העת Microbiology Spectrum של האגודה האמריקאית למיקרוביולוגיה. בניסוי בעכברים שנדבקו בזן עמיד בחלל הבטן, 80% מהחיות שקיבלו את השילוב היו בחיים כעבור 72 שעות, לעומת 40% בקבוצה שקיבלה קוליסטין לבדו. כל העכברים שקיבלו ארגינין בלבד מתו.
במבחנה התוצאה הייתה חדה עוד יותר. כל אחד משני החומרים לחוד פגע בחיידקים במידה זניחה, אבל יחד הם הרגו אותם מהר. בבדיקות במיקרוסקופ אלקטרונים סורק נראו שינויים בגודל ובמבנה של תאי החיידק, ובעיקר פגיעה בקרום החיצוני. גם באיברים המרכזיים של העכברים שטופלו בשילוב נמצאה כמות קטנה יותר של חיידקים.
הידעת?מאיפה הגיע גן mcr-1?
המנגנון שהחוקרים מתארים פועל בשני שלבים. הארגינין משנה את הקרום של החיידק כך שהקוליסטין מצליח לחדור פנימה בכמות גדולה יותר, ובתוך התא התרופה מעוררת ייצור של מולקולות חמצן פעילות שהורסות אותו מבפנים. ריצוף של התעתיק הגנטי, כלומר מיפוי של הגנים הפעילים בחיידק, הראה ירידה בפעילות של גנים הקשורים למטבוליזם, ולפי הצוות זה מה שמגביר את הנזק לקרום. גן mcr-1 מגן על החיידק דווקא דרך שינוי בקרום, שמקטין את המטען השלילי שאליו הקוליסטין נצמד, ולכן תקיפה של אותה נקודה בדיוק נראית הגיונית.
לקוליסטין יש היסטוריה יוצאת דופן. התרופה אושרה ב-1959 לזיהומים מסכני חיים של חיידקים גרם-שליליים, אבל הרופאים כמעט נטשו אותה בגלל הנזק לכליות ולמערכת העצבים. היא חזרה לשימוש כשהופיעו חיידקים שעמידים לכל השאר, ובמשך שנים נותרה התשובה האחרונה לזנים כמו קלבסיאלה ואצינטובקטר עמידים לקרבפנמים. במקביל היא שימשה בהיקף גדול בחקלאות, בעיקר בגידול חזירים ועופות, וכנראה שם הגן mcr-1 התפשט. את הגן חשף צוות של חוקרים מסין ומבריטניה, בהובלת יי-יון ליו וג'יאנג'ונג שן, בעבודה שפורסמה ב-The Lancet Infectious Diseases, ומאז הוא זוהה במדינות רבות ברחבי העולם. להרחבה: ממתקים בזמן אנטיביוטיקה? מעקב אחרי 9,419 ארוחות מצא שהמעי נפגע יותר
הרעיון לחזק אנטיביוטיקה דרך חילוף החומרים של החיידק מוכר כבר יותר מעשור, וארגינין עצמו הופיע בעבר בעבודות שבהן שיפר את פעולתן של תרופות בזיהומים עמידים. קייל אליסון, מארק ברינילדסן וג'יימס קולינס מאוניברסיטת בוסטון הראו במחקר שפורסם ב-Nature שתוספת של סוכרים כמו מניטול וגלוקוז מאפשרת לאנטיביוטיקה ממשפחת האמינוגליקוזידים לחסל חיידקים רדומים, שמכונים פרסיסטרים ושורדים טיפול רגיל. קבוצה של בו פנג ושיואן-שיאן פנג, מאותה אוניברסיטת סון יאט-סן, פרסמה ב-Cell Metabolism עבודה שבה אלנין או גלוקוז החזירו לקנמיצין את היכולת להרוג חיידקים עמידים, דרך האצה של חילוף החומרים והגברה של כניסת התרופה לתא.
הכיוון של חיזוק תרופות ותיקות בעזרת חומרים לוואי מעניין את התחום כולו. פיתוח אנטיביוטיקה חדשה יקר, ארוך ומניב תשואה נמוכה לחברות התרופות, כי תרופה כזו נשמרת בצד ונמכרת בכמויות קטנות. שילוב של תרופה קיימת עם חומר זול ומוכר כמו ארגינין עשוי לקצר את הדרך לטיפול, אם כי עדיין דרושים ניסויים בבני אדם. קבוצות אחרות בסין הציגו בעבודות קודמות כיוונים דומים: חומר צמחי בשם כלריתרין הוריד פי 16 את ריכוז הקוליסטין הדרוש כדי לעצור זן נושא mcr-1, ואלפא-טרפינאול, מרכיב בשמנים אתריים, החזיר לתרופה את פעילותה בזנים עמידים של אי-קולי בעכברים.
גם תרופות מוכרות נבדקו בתפקיד הזה. יואן ליו וג'יצ'יאנג וואנג מאוניברסיטת יאנגג'ואו מצאו, במחקר שפורסם ב-Advanced Science, שמטפורמין, תרופת הסוכרת הנפוצה, מגביר את הצטברות הדוקסיציקלין בתוך חיידקים עמידים ומחזיר לה את פעילותה בשלושה מודלים של זיהום בבעלי חיים. המשותף לכל העבודות האלה הוא ההבנה שחלק מהעמידות נובע ממצב חילוף החומרים של החיידק, ושאפשר לשנות אותו בעזרת מולקולה פשוטה.
ארגון הבריאות העולמי מסווג את הפולימיקסינים, המשפחה שהקוליסטין שייך אליה, בין התרופות שבעדיפות העליונה לשימור ברפואת האדם. גם בישראל מורגשת ההתפשטות של חיידקים עמידים: מספר המקרים של אי-קולי שמייצר אנזים מסוג OXA-48, שמפרק אנטיביוטיקה מקבוצת הקרבפנמים, זינק מ-41 ב-2016 ל-1,524 ב-2023, ויותר ממחצית ההדבקות התרחשו מחוץ לבתי החולים. כשהקרבפנמים מאבדים מיעילותם, הקוליסטין הופך לאחת האפשרויות המעטות שנשארות לרופאים.
הידעת?כמה אנשים מתים מעמידות לאנטיביוטיקה?
טיאן עצמו מציין שתי מגבלות חשובות. הראשונה היא בטיחות: עוד צריך לבדוק אם השילוב בטוח ויעיל בבני אדם, ובאיזה מינון. השנייה היא היקף: הזנים שנבדקו מייצגים כנראה חלק בלבד ממגוון החיידקים העמידים לקוליסטין, וחלקם מפתחים עמידות במנגנונים אחרים לגמרי, למשל מוטציות בכרומוזום או משאבות שמוציאות את התרופה מהתא. עם זאת, הצוות מגדיר את השיטה כקלה יחסית להעברה לשימוש קליני, כי שני הרכיבים כבר מוכרים לרפואה.
להרחבה: חיידק פרוביוטי מהונדס ייצר כימותרפיה בתוך הגידול הסרטני
