האנזים שעוזר לסרטן לייצר עודף KRAS: מחקר מצביע על דרך להחזיר לעבודה את התרופה של אמג'ן
מחקר חדש בכתב העת Nature Cell Biology מציע הסבר לאחת הבעיות הקשות של התרופות נגד הגן KRAS, ומצביע על מטרה טיפולית שפועלת שלב אחד לפני התרופות הקיימות. צוותים ממרכז הסרטן MD אנדרסון של אוניברסיטת טקסס ומבית החולים לילדים סנט ג'וד, יחד עם שותפים ממוסדות נוספים, זיהו אנזים בשם METTL13 שעוזר לתאי סרטן לייצר כמויות גדולות של חלבון KRAS. כשהאנזים נוטרל בעכברים עם סרטן ריאה, התרופה סוטורסיב של אמג'ן עבדה טוב יותר וההישרדות התארכה.
KRAS הוא הגן הסרטני שעובר מוטציה בתדירות הגבוהה ביותר בגידולים של בני אדם, והוא נפוץ במיוחד בסרטן הלבלב, המעי הגס והריאה. במשך עשרות שנים נחשב החלבון שלו למטרה שאי אפשר לפגוע בה בתרופה. המצב השתנה עם לומקרס (סוטורסיב), שקיבלה אישור מואץ בארצות הברית ב-2021, ועם קרזאטי (אדגרסיב), שאושרה שנה מאוחר יותר. שתיהן מכוונות למוטציה ספציפית בשם G12C, אבל בערך 30% עד 40% מהמטופלים מגיבים להן, ובממוצע הגידול מתחיל להתקדם שוב בתוך כחצי שנה, כשמתפתחת עמידות.
הפער בין ההבטחה לתוצאות בולט גם בשורות ההכנסות. מכירות לומקרס הסתכמו ב-2025 ב-363 מיליון דולר, עלייה של 4%, מתוכם 211 מיליון דולר בארצות הברית, וזאת מתוך הכנסות כוללות של 36.8 מיליארד דולר באמג'ן. קרזאטי עברה לידי בריסטול מאיירס סקוויב, שהשלימה בינואר 2024 את רכישת מיראטי תמורת 4.8 מיליארד דולר בשווי הון, ועד 5.8 מיליארד דולר כולל תשלום מותנה לבעלי המניות.
הידעת?למה לגן אחד יש כמה "כתיבים" שונים?
המנגנון שזוהה פועל בתוך מפעל החלבונים של התא. METTL13 מצמיד שתי קבוצות מתיל לחלבון eEF1A, במיקום שנקרא ליזין 55. eEF1A הוא השליח שמביא את מולקולות ה-tRNA, הנושאות את חומצות האמינו, אל הריבוזום. לפי המחקר, הצורה המתוילת של השליח מאיצה במיוחד את הפענוח של 12 קודונים נדירים יחסית, שהחוקרים כינו MDC. מדובר בקודונים שהזיווג שלהם חלש, ו-11 מתוך ה-12 מסתיימים באות A או U.
כאן נכנס KRAS לסיפור. כ-30% מהרצף המקודד של הגן בנויים מהקודונים האלה, נתון שממקם אותו בין הגנים העשירים ביותר בהם בגנום כולו. בחמש שורות של תאי סרטן עם KRAS מוטנטי, הורדת רמת METTL13 הקטינה את כמות חלבון KRAS בלי לשנות את כמות ה-mRNA שלו, כלומר הפגיעה הייתה בשלב התרגום. שני בני משפחה קרובים, HRAS ו-NRAS, לא הושפעו. בבדיקה המכרעת כתבו החוקרים מחדש את הגן KRAS במילים נרדפות שאינן תלויות במתילציה, ואז נטרול האנזים כבר לא הוריד את רמת החלבון. מדידות של מולקולות בודדות בזמן אמת, שנעשו בסנט ג'וד, הראו שקצב הפענוח של הריבוזום אכן תלוי במתילציה.
האנזים לא מכבה את ייצור החלבונים באופן גורף. מתוך 2,364 חלבונים חדשים שנמדדו בתאים, 835 שינו את רמתם: 672 ירדו ו-163 עלו. הבררנות הזו חשובה, כי היא מרמזת שאפשר יהיה לפגוע בקבוצה מסוימת של חלבונים שהגידול נשען עליהם ולהשאיר את רוב פעילות התא כמעט ללא שינוי.
השילוב שהאריך את ההישרדות
המבחן המשמעותי נעשה בעכברים עם סרטן ריאה שמונע ממוטציה ב-KRAS. מתחילת הטיפול חיו עכברי הביקורת בממוצע 25 ימים, עכברים שקיבלו סוטורסיב חיו 57 ימים, ועכברים שבהם נוטרל METTL13 בלבד חיו 42 ימים. השילוב בין התרופה לנטרול האנזים הביא ל-96 ימים, פי 3.8 מקבוצת הביקורת ופי 1.7 מהתרופה לבדה. גישה שבה שני הטיפולים ניתנו בזה אחר זה הניבה 51 ימים. בעכברי הביקורת נספרו כ-70 גושים סרטניים לעכבר, לעומת כ-25 בטיפול בסוטורסיב, ובשילוב נעלמו כמעט כולם. בכ-75% מהגידולים הגדולים שנותרו, האנזים עדיין היה פעיל, סימן שהנטרול הגנטי לא הצליח דווקא בהם.
הצוות בדק גם גידול שנלקח ממטופל והושתל בעכברים, ושפיתח עמידות לסוטורסיב בתוך כשבעה שבועות. גם שם הורדת METTL13 האטה את צמיחת הגידול. עבודות קודמות של אותה קבוצה הראו שנטרול האנזים האריך את חציון ההישרדות ב-40% עד 50% במודלים של סרטן ריאה וסרטן לבלב עם מוטציית G12D, ושרמת ה-mRNA שלו גבוהה בגידולים של כ-90% מחולי אדנוקרצינומה של הריאה. אצל חולים עם רמה גבוהה במיוחד, חציון ההישרדות היה נמוך בערך בחצי.
נתון קליני ראשון מגיע מניסוי KRYSTAL-1, שבחן את אדגרסיב. החוקרים חילקו 68 חולי סרטן ריאה לפי פעילות משוערת של האנזים בגידול, 44 עם פעילות גבוהה ו-24 עם פעילות נמוכה, ומצאו שפעילות גבוהה הייתה קשורה לתגובה חלשה יותר לתרופה. זהו ניתוח גישוש בדיעבד, אבל הוא מעלה אפשרות ש-METTL13 ישמש בעתיד גם כסמן לזיהוי מטופלים בסיכון גבוה לעמידות.
הידעת?מה קרה לעכברים שנולדו בלי METTL13?
המחקר מגיע בתקופה סוערת בשוק תרופות ה-KRAS. דור שני של תרופות ל-G12C נמצא בפיתוח, בהן דיבארסיב של רוש, קלדרסיב של מרק ואולומורסיב של אלי לילי שנמצאת בשלב 3, ואמג'ן מפתחת גם מולקולה שפונה למגוון מוטציות של KRAS. רבולושן מדיסינס קיבלה בסוף אוגוסט אישור של ה-FDA לדרקסונרסיב בסרטן לבלב גרורתי שטופל בעבר. בניסוי שכלל 500 מטופלים חציון ההישרדות הגיע ל-13.2 חודשים, לעומת 6.7 חודשים בטיפול הכימותרפי. להרחבה: מהפכה בטיפול בסרטן הלבלב: ה-FDA אישר את התרופה של רבולושן מדיסינס
ההבדל בגישה הוא שמעניין את התעשייה. כל התרופות הקיימות חוסמות את חלבון KRAS אחרי שכבר נוצר, ואילו פגיעה ב-METTL13 תקטין את הכמות שמיוצרת מלכתחילה. מכיוון שאחד ממסלולי העמידות הנפוצים הוא ייצור של עוד ועוד חלבון KRAS, שילוב כזה עשוי לסגור לגידול דרך מילוט. להרחבה: פריצת דרך בסרטן הלבלב: התרופה שכמעט הכפילה את ההישרדות - ולמה זה כל כך חשוב
עם זאת, הדרך לתרופה עוד ארוכה. כל התוצאות הן פרה-קליניות, הנטרול של האנזים נעשה בכלים גנטיים ולא בתרופה, ועדיין אין מעכב של METTL13 שנכנס לניסוי בבני אדם. הניתוח של חולי KRYSTAL-1 קטן ומבוסס על הערכה עקיפה של פעילות האנזים. החוקרים מציגים את העבודה כבסיס לפיתוח מעכבים כאלה ולבדיקתם בשילוב עם סוטורסיב או אדגרסיב.
