הגן שמתקן DNA ומאריך חיים; האם המדע יכול להשתמש בו להארכת חיים?

אנשים שנושאים גרסה מסוימת של גן בשם APOE נוטים להגיע לגיל מבוגר יותר ולחלות פחות באלצהיימר, ומדענים ידעו זאת שנים ארוכות אך לא הבינו מדוע. מחקר חדש ממכון באק לחקר ההזדקנות (Buck Institute for Research on Aging) בקליפורניה, שפורסם לאחרונה בכתב-העת Aging Cell, מציע תשובה מנגנונית: הגרסה APOE2 עוזרת לנוירונים אנושיים לשמור על שלמות ה-DNA שלהם ולעמוד בפני מצב של הזדקנות תאית.

הגן APOE מקודד חלבון בשם אפוליפופרוטאין E, המעורב בהובלת שומנים וכולסטרול במוח. הוא מגיע בשלוש גרסאות עיקריות. APOE3 היא הנפוצה ומשמשת קו בסיס נייטרלי. APOE4 היא גורם הסיכון הגנטי החזק ביותר לאלצהיימר בהופעה מאוחרת. APOE2, הנדירה מבין השלוש, מקושרת לאריכות ימים ולסיכון מופחת למחלה.

מה עושה החלבון APOE במוח? עד המחקר הזה, הקשר בין APOE2 להגנה על המוח נותר בגדר תעלומה. "ידענו שנים שנשאי APOE2 נוטים לחיות זמן רב יותר ולחלות פחות באלצהיימר, אך מנגנון ההגנה היה קופסה שחורה", אמרה פרופ' ליסה אלרבי (Lisa M. Ellerby), החוקרת הבכירה של המחקר ופרופסורית במכון באק. "העבודה שלנו מראה שנוירונים עם APOE2 טובים יותר במניעה ובתיקון של נזקי DNA, והם עומדים בפני תוכנית ההזדקנות התאית".

נזק ל-DNA מצטבר לאורך החיים בכל תא בגוף. בנוירונים, שאינם מתחדשים ואינם מתחלקים כמו תאים אחרים, הצטברות כזו קשה במיוחד. כשהנזק גובר, התא עלול להיכנס למצב שנקרא הזדקנות תאית - מצב פגום ולא-מתפקד שבו התא מפסיק להתחלק אך אינו מת, ומשחרר אותות דלקתיים שפוגעים ברקמה סביבו. הצטברות של תאים כאלה במוח מקושרת למחלות ניווניות.

ניסוי שבודד גרסה גנטית אחת

כדי לבודד את השפעת הגן, צוות מכון באק השתמש בתאי גזע פלוריפוטנטיים מושרים (iPSC) אנושיים, שהונדסו גנטית כך שיהיו זהים לחלוטין למעט אתר הגן APOE. מהתאים האלה יצרו החוקרים שני סוגי נוירונים מוחיים - נוירונים מעכבים מסוג GABAergic ונוירונים מעוררים מסוג glutamatergic. במקביל בחנו רקמת היפוקמפוס ממוחות של עכברים זקנים שנשאו את הגרסה האנושית APOE2, APOE3 או APOE4.

התמונה חזרה על עצמה בכל המערכות. נוירונים עם APOE2 צברו פחות נזקי DNA. ריצוף RNA ברמת התא הבודד וברמת האוכלוסייה הראה שנוירונים מסוג GABAergic הנושאים APOE2 מפעילים במלוא העוצמה מסלולים של תיקון DNA ותגובה לנזק, בעוד שנוירונים עם APOE4 הציגו חתימה גנטית האופיינית לאלצהיימר.

"מה שהפתיע אותנו היה עד כמה התמונה עקבית לאורך שני סוגי נוירונים שונים מאוד, ולאורך תאים אנושיים ורקמת מוח של עכבר", אמר ד"ר כריסטיאן חרונימו-אולברה (Cristian Gerónimo-Olvera), המחבר הראשי של המחקר ועמית מחקר במכון באק.

נוירונים שמתקנים DNA ובולמים הזדקנות

מעבר לתיקון הנזק, נוירונים עם APOE2 עמדו טוב יותר בפני ההזדקנות עצמה. הם הציגו רמות נמוכות יותר של סמני הזדקנות כמו p16 ו-CRYAB, ושמרו על ארכיטקטורת הגרעין התאי. החוקרים מדדו עלייה בחלבון Lamin A/C, המחזק את מעטפת הגרעין, ושמירה על שלמות ההטרוכרומטין - האזורים הדחוסים של ה-DNA שארגונם התקין חיוני לפעילות התא. במקביל נמדדה ירידה בשברים בגדיל ה-DNA.

הצירוף של תיקון יעיל יותר ועמידות בפני הזדקנות מסביר כיצד אותה גרסה גנטית יחידה מיטיבה עם הנוירון בשתי חזיתות בו-זמנית. הנוירון גם מונע וגם מתקן נזק, וגם דוחה את הכניסה למצב הפגום שמזין ניוון.

• בקרוב אצלכם במרפאה: בדיקת הדם לאלצהיימר שתחסוך סריקות מוח יקרות ותפתח שוק של מיליארדים

מדוע APOE4 פועל הפוך

אותו ניסוי חושף את הצד השני של המטבע. הגרסה APOE4, שכ-25 אחוז מהאוכלוסייה נושאים לפחות עותק אחד שלה, לא רק שאינה מספקת את ההגנה של APOE2 - היא מפעילה בנוירונים תבנית גנטית שמזכירה את המחלה עצמה. הבנת ההבדל בין הגרסאות ברמת מסלולי תיקון ה-DNA פותחת כיוון חדש: במקום להתמקד רק בהצטברות רובד עמילואיד, שהיה במוקד חקר האלצהיימר עשורים, אפשר לבחון התערבויות שמחזקות את יכולת התיקון והעמידות של הנוירון.

מה הלאה במדע ההזדקנות

הממצא משתלב בגישה רחבה יותר בחקר ההזדקנות, שרואה בנזק המצטבר ל-DNA ובהזדקנות תאית שניים מסימני ההיכר המרכזיים של הגיל. אם אפשר לחקות תרופתית את ההשפעה של APOE2 - לחזק מסלולי תיקון DNA או לבלום את מסלול ההזדקנות בנוירונים - ייתכן שאפשר יהיה להגן על מוחות של נשאי APOE4 ושל האוכלוסייה הכללית.

הצוות במכון באק מציין שהעבודה נעשתה על תאים ורקמת עכבר, והדרך לתרופה אנושית ארוכה. אך זיהוי המנגנון המדויק שבו גרסה גנטית טבעית מאריכה חיים ומגנה על המוח נותן למדענים מטרה מוחשית. הגן שהיה עד כה סמן סטטיסטי של אריכות ימים הפך למפה של תהליכים ביולוגיים שאפשר לנסות להשפיע עליהם.