החיסון שמלמד את הגוף לזהות את הסרטן של כל חולה - האם אנחנו לקראת מהפכה רפואית?

כן, זו בשורה אמיתית לחולי סרטן, גם אם בשלב הנוכחי היא רלוונטית לקבוצה מוגדרת ודי קטנה יחסית: חולי מלנומה שהגידול שלהם הוסר לחלוטין בניתוח, אבל עדיין נמצאים בסיכון גבוה לכך שהמחלה תחזור. לראשונה, חיסון mRNA אישי נגד סרטן השיג את היעדים שנקבעו לו בניסוי שלב 3 והציג תוצאות טובות יותר מקיטרודה לבדה, אחת התרופות המרכזיות כיום בטיפול בסרטן. להרחבה: חיסון אישי נגד סרטן - מודרנה מזנקת 60%

המשמעות רחבה יותר מהצלחה של תרופה אחת. מודרנה ומרק הראו שאפשר לקחת גידול של אדם מסוים, לזהות את המוטציות הייחודיות שנמצאות בו, לייצר חיסון שמותאם במיוחד לאותו אדם, ואז ללמד את מערכת החיסון שלו לזהות ולתקוף תאים שנושאים את אותן מוטציות. במילים פשוטות, במקום לתת לכל החולים את אותו טיפול, מנסים לבנות לכל אחד מהם טיפול על בסיס המאפיינים של הסרטן שלו.

אגב אם השם של החיסון מזכיר לכם את השם של החיסון לקורונה אתם לא טועים. יש כאן גם קשר לחיסוני הקורונה. הטכנולוגיה שעומדת מאחורי הטיפול היא אותה טכנולוגיית mRNA שהפכה מוכרת לציבור בתקופת הקורונה. בחיסון נגד קורונה ה-mRNA נותן לתאים הוראות לייצר חלבון של הנגיף, כדי שמערכת החיסון תלמד לזהות אותו. בחיסון נגד הסרטן העיקרון דומה, אבל המטרה שונה: ה-mRNA מכיל הוראות לייצור סימנים שמאפיינים את הגידול של החולה עצמו, כדי ללמד את מערכת החיסון לזהות את תאי הסרטן ולתקוף אותם. במקרה של אינטיסמרן מדובר בעד 34 מטרות כאלה, שנבחרות בנפרד עבור כל מטופל.

נקודה נוספת, החיסון לסרטן לא נולד בעקבות הקורונה. מודרנה ומרק החלו לבדוק את הגרסה המוקדמת שלו בבני אדם כבר ב-2017. מה שהקורונה עשתה הוא להפוך את טכנולוגיית ה-mRNA מטכנולוגיה שרוב הציבור כמעט לא הכיר לפלטפורמה שנוסתה ויוצרה בקנה מידה גדול מאוד. מודרנה גם הרחיבה בתקופת המגפה משמעותית את יכולות הייצור שלה.

ונחזור לחיסון - אינטיסמרן אוטוג'ן, שנקראה בעבר V940 או mRNA-4157, היא חיסון טיפולי. כלומר, היא לא נועדה למנוע מהאדם לחלות בסרטן מלכתחילה. החולה כבר אובחן, הגידול שלו כבר הוסר בניתוח, והמטרה היא לעזור לגוף למצוא תאים סרטניים זעירים שאולי נשארו מאחור ולא ניתן לראות אותם בבדיקות רגילות. אלה תאים שעלולים בהמשך לגרום לכך שהמחלה תחזור או תתפשט לאיברים אחרים.

התהליך מתחיל בדגימה מהגידול ובדגימת דם. החוקרים משווים בין החומר הגנטי של תאי הסרטן לבין החומר הגנטי של התאים הבריאים ומחפשים שינויים גנטיים שנמצאים רק בגידול. חלק מהשינויים האלה גורמים לתאים הסרטניים לייצר חלבונים חריגים, שנקראים ניאו-אנטיגנים. מבחינת מערכת החיסון, אלה יכולים לשמש מעין סימני זיהוי של התא הסרטני, משום שהם נמצאים בגידול ולא ברקמות הבריאות.

מערכת ממוחשבת מנתחת את המוטציות ובוחרת עד 34 ניאו-אנטיגנים שנחשבים בעלי הסיכוי הגבוה ביותר לעורר תגובה של מערכת החיסון. על בסיס הרשימה הזו מיוצרת מולקולת mRNA שמותאמת לחולה הספציפי. ה-mRNA לא תוקף בעצמו את הסרטן. הוא משמש מעין דף הוראות זמני שמלמד תאים בגוף לייצר את אותם סימנים שמאפיינים את הגידול.

אחרי ההזרקה, ה-mRNA נכנס לתאים באזור ההזרקה ולתאים של מערכת החיסון שתפקידם להציג לגוף חומרים זרים. בתוך התא, הריבוזומים קוראים את הוראות ה-mRNA ומייצרים את החלבונים שנבחרו. החלבונים האלה מפורקים לאחר מכן לחלקים קטנים ומוצגים על פני התא.

כאן מערכת החיסון מתחילה ללמוד. תאי T, שהם אחד מסוגי התאים המרכזיים שאחראים לתגובה החיסונית, בודקים את החלבונים שמוצגים על פני התאים. אם הם מזהים ניאו-אנטיגן כסימן זר, הם יכולים להתחיל להתרבות ולהתכונן לתקוף תאים שנושאים את אותו סימן. תאי CD8 מסוגלים להרוג תאים שנושאים את המטרה, בעוד תאי CD4 מסייעים לארגן ולחזק את התגובה החיסונית.

• האם חולת צהבת - התינוקת תחוסן בניגוד לרצון הוריה

חלק מתאי ה-T יכולים גם להפוך לתאי זיכרון. המשמעות היא שמערכת החיסון עשויה לזכור את המטרה גם בהמשך ולהגיב אם תאים סרטניים הנושאים את אותם סימנים יופיעו שוב. ה-mRNA עצמו לא נשאר בגוף לאורך זמן. הוא פועל בתוך התא ומתפרק, ואינו נכנס לגרעין שבו נמצא ה-DNA של האדם.

כאן נכנסת קיטרודה של מרק. גם אם מערכת החיסון למדה לזהות את הסרטן, לגידול יש דרכים להחליש את התגובה שלה. אחת הדרכים האלה עוברת דרך קולטן שנקרא PD-1, שנמצא על תאי T. כאשר הקולטן מתחבר לחלבונים בשם PD-L1 או PD-L2, תא ה-T מקבל למעשה מסר להאט או להפסיק את הפעילות שלו.

גידולים סרטניים רבים מנצלים את המנגנון הזה כדי להגן על עצמם. הם גורמים למערכת החיסון "להוריד הילוך" דווקא כשהיא מתקרבת אליהם. קיטרודה חוסמת את PD-1 וכך מנסה למנוע מהסרטן לכבות את תאי ה-T.

מכאן מגיע השילוב בין שתי התרופות. החיסון של מודרנה מלמד את מערכת החיסון אילו סימנים לחפש, וקיטרודה מנסה לוודא שתאי ה-T שאיתרו את הסרטן לא יכובו כשהם מגיעים אליו. במילים אחרות, החיסון מסמן למערכת החיסון את המטרה, וקיטרודה עוזרת לה להמשיך לתקוף אותה.

מחקרי המעקב מצאו גם יותר תאי T שמסוגלים לזהות מטרות סרטניות אצל מטופלים שקיבלו את השילוב. אצל מטופלים שהמחלה שלהם לא חזרה נראתה תגובה חזקה יותר של אותם תאים. זה עדיין לא מוכיח לבדו שהמנגנון הוא הסיבה לתוצאה הקלינית, אבל הוא מחזק את ההערכה שהטיפול אכן גורם בגוף לתגובה שאליה כיוונו החוקרים.

• המוח נכנס לחדר האימון של ה-AI: מחקר חדש שיפר חשיבה של מודלי שפה בעזרת אותות מהמוח
• האוזניות שמקשיבות ללב: המחקר שמקרב את האיירפודס למכשיר רפואי

ניסוי שלב 3 כלל 1,137 חולי מלנומה עורית בשלבים IIB-IV שעברו כריתה מלאה של הגידול. המשתתפים חולקו באופן אקראי ביחס של שניים לאחד. קבוצה אחת קיבלה אינטיסמרן יחד עם קיטרודה, והקבוצה השנייה קיבלה קיטרודה יחד עם פלצבו. החיסון ניתן במינון של 1 מ"ג אחת לשלושה שבועות, עד תשע מנות. קיטרודה ניתנה אחת לשישה שבועות במשך כשנה.

לפי התוצאות הראשוניות, אצל החולים שקיבלו את השילוב עבר יותר זמן לפני שהמחלה חזרה, בהשוואה לאלה שקיבלו קיטרודה בלבד. גם הסיכון לכך שהסרטן יתפשט לאיברים מרוחקים היה נמוך יותר. מבחינת החולה, אלה שני דברים חשובים מאוד: להאריך את התקופה שבה אין סימן לחזרה של הסרטן, ולהקטין את הסיכון שהמחלה תהפוך לגרורתית ותצריך טיפול מורכב יותר.

החברות עדיין לא פרסמו את שיעור השיפור המדויק, והנתונים המלאים יוצגו בכנס רפואי. גם נתוני ההישרדות הכוללת, כלומר השאלה האם הטיפול מאריך בסופו של דבר את חיי המטופלים, עדיין ממשיכים להיאסף. לכן, כדי להבין עד כמה משמעותית התוצאה, יהיה חשוב לראות מה היה הפער בפועל בין הקבוצות, כמה זמן נמשך המעקב, כיצד הטיפול השפיע על חולים ברמות סיכון שונות והאם בהמשך יופיע גם יתרון בתמותה.

הבסיס הקודם מעודד. במעקב של חמש שנים בניסוי שלב 2, 68.8% מהמטופלים שקיבלו את השילוב לא חוו חזרה של המחלה במהלך תקופת המעקב, לעומת 49.1% ממקבלי קיטרודה בלבד. הסיכון היחסי לחזרת המחלה או למוות ירד ב-49%, והסיכון להופעת גרורות מרוחקות או למוות ירד ב-59%. נרשמה גם מגמה לטובת השילוב בהישרדות הכוללת, אבל מספר המטופלים והאירועים עדיין לא אפשרו לקבוע בצורה ברורה שהטיפול מפחית תמותה.

מבחינה מדעית, התוצאה חשובה משום שהיא מראה שהרעיון של חיסון אישי לסרטן יכול לעבוד גם בניסוי גדול ומתקדם. אבל הדרך מכאן לשימוש רחב עדיין כוללת כמה מבחנים. החברות יצטרכו לקבל אישור מהרשויות, לייצר במהירות ובאופן אמין מנה נפרדת לכל מטופל, להתמודד עם שאלת המחיר ולהראות שהשיטה עובדת גם בסוגי סרטן נוספים.

מחקרים מתקדמים כבר נערכים בסרטן ריאה, כליה ושלפוחית השתן, לצד מחקרים מוקדמים יותר בסרטן הקיבה והלבלב. אם תוצאות דומות יופיעו גם שם, החיסון האישי של מודרנה עשוי להפוך מטיפול שמכוון בשלב הראשון לחולי מלנומה לגישה שניתן יהיה ליישם במגוון רחב יותר של גידולים.