בסוף השבוע האחרון חשפה פרוטליקס נתוני מעקב מניסוי שלב 1/2, שערכה החברה בחולי פברי. מהניסוי עלה כי לאחר 24 חודשי טיפול בתרופה PRX-102 שפיתחה החברה מכרמיאל, נרשם שיפור בכל הפרמטרים של המחלה.

פברי היא מחלת אגירה גנטית, שנובעת מפעילות חסרה של האנזים אלפא גלקטוזידאז. החיסרון באנזים זה גורם לפגיעה בפירוק של חומר שומני-סוכרי המכונה Gb3, המביא להצטברותו בתאי הגוף ולפגיעה באספקת הדם לרקמות. חולה הפברי סובל תחילה מתסמינים כמו כאבים עזים בקצות הגפיים וירידה ביכולתו לשאת חום וקור, ובהמשך מידרדרת בריאותו עד לפגיעה בכליות ועלייה בסיכון למחלת לב ולשבץ מוחי.

על פי הערכות, אחד מכל 40 אלף אנשים סובלים מפברי. תסמיני המחלה המגוונים, שכוללים בנוסף על מחלות הלב, הכליות והמוח, גם בעיות במערכת העיכול, מקשים על הרופאים לקשר את התסמינים למחלת הפברי. מסיבה זו, מרגע הופעת התסמינים ועד לאבחון המחלה, עשויים לחלוף כמה עשורים. הטיפול הנפוץ בפברי מתבצע באמצעות עירוי תוך ורידי של האנזים החסר, אחת לשבועיים, זאת במטרה לעצור את התפתחות המחלה.

העובדה שמדובר במחלה נדירה ושהיצע הפתרונות הרפואיים מוגבל, מאפשרת לשחקניות בשוק לגבות עבור טיפול שנתי לחולה מאות אלפי דולרים, וליהנות מהכנסות של מאות מיליוני דולרים בשנה. מכירות התרופות לפברי ב-2016 הסתכמו בכ-1.2 מיליארד דולר, כשהשוק צפוי לצמוח מדי שנה בשיעור של כ-5%. שוק הפברי נשלט בידי סאנופי-ג'נזיים (סימול: SNY) וחברת שייר (סימול: SHPG).

• פרוטליקס משנה כיוון? "מעריכים שיש עתיד טוב לחברה, אבל צריך סבלנות"
• המניה הזו יכולה לעלות פי כמה, אבל יש גם סיכון - "משקיע שייכנס לחברה שלנו יודע שהאפסייד יותר גדול מהדאונסייד"
• המלצת המערכת: כל הכותרות 24/7

במהלך הרבעון השלישי אשתקד, נכנסה שחקנית חדשה לשוק הפברי עם אישורה לשיווק באירופה של התרופה גלאפולד, שפיתחה אמיקוס תרפיוטיקס (סימול: FOLD). התרופה של אמיקוס טרם אושרה לשיווק בארה"ב, לאחר שבשנה שעברה מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) שלח את החברה לבצע ניסויים קליניים נוספים, במטרה להוכיח שהתרופה של אמיקוס מטיבה עם תסמיני מערכת העיכול.

אין להשוות בין פברי לגושה

אי האחידות בהחלטת שני הרגולטורים משקפת את האתגר בשוק הפברי ועשויה ללמד על הפוטנציאל של התרופה שפיתחה פרוטליקס, אם זו תזכה לאישור שיווק בארה"ב. לכן, כדאי להתעכב על תוצאות הניסוי של אמיקוס.

הניסוי הקובע של אמיקוס כלל שתי זרועות: זרוע אחת כללה 67 חולים בהם נדרשה אמיקוס להציג ירידה של לפחות 50% בהצטברות החומר Gb3 בכליות בחולים שקיבלו גלאפולד, לעומת פלסבו; ביתר החולים (60) נבדק השינוי בתפקודי הכליות בתרופה של אמיקוס, לעומת השינוי בתפקודי הכליות בחולים שקיבלו טיפול ברפלגל או פברזיים.

• לפני שאיבדה את הריבונות הביטחונית, ישראל איבדה את הריבונות האנרגטית
• שלושת האסים שבלעדיהם אנבידיה אבודה
• תוכן שיווקי שוק הסקנדרי בישראל: הציבור יכול כעת להשקיע ב-SpaceX של אילון מאסק
• שלושת האסים שבלעדיהם אנבידיה אבודה

מהניסוי עלה כי התרופה של אמיקוס לא הצליחה להשיג ביצועים גבוהים מזה של הפלסבו באוכלוסיית החולים הכללית שהשתתפה בזרוע הניסוי הראשונה. עם זאת אנליזה נוספת של הנתונים מצאה שבחולים הנושאים מוטציה מסוימת המאפיינת 50%-30% מחולי הפברי, נרשמה תגובה טובה יותר לגלאפולד וסבלו פחות משלשולים וכאבי בטן, לעומת פלסבו.

בזרוע השנייה של הניסוי, יעילותה של הגלאפולד לא נפלה מזו של התרופה רפלגל ופברזיים. מאחר ויעילותה של אמיקוס עלתה בקנה אחד עם יעילות התרופות המתחרות, ובמקביל נמצאה לא יעילה באוכלוסיית החולים הכללית, ניתן להסיק שהטיפולים הקיימים היום לפברי לא יעילים.

זו הסיבה שאין להסיק מהכישלון שנחלה פרוטליקס בשיווק התרופה אלליזו, שהייתה למעשה גרסת ביוסימילאר (גרסת חיקוי) לתרופות של סאנופי-ג'נזיים ושייר, ליכולות השיווק של פרוטליקס בשוק הפברי, אם התרופה PRX-102 תציג יעילות עדיפה על התרופות הקיימות כיום בשוק ותזכה לאישור שיווק בארה"ב.

פוטנציאל לאישור התרופה על בסיס יעדי המשנה

ביולי האחרון ה-FDA הפך את החלטתו והגיע להבנות עם אמיקוס, על מתווה שיאפשר לחברה להגיש את תיק התרופה לאישור. החלטת ה-FDA אם לאשר את שיווק התרופה בארה"ב, צפויה במהלך שנה הבאה. החלטה זו טמונה כנראה באנליזה הנוספת שביצעה אמיקוס לנתוני הניסוי, שעשויה לאפשר לאמיקוס לזכות באישור שיווק לתרופה להקלה בתסמיני מערכת העיכול בחולים בהם נמצאה המוטציה.

אין לזלזל בסבל שחולי הפברי חווים. לתרופה של אמיקוס בוודאי יש מקום בשוק הפברי. אולם סיכוייה לשווק טיפול שמפחית בשלשולים ובכאבי הבטן במחיר דומה לזה שגובות סאנופי-ג'נזיים ושייר על התרופות שלהן – עלות טיפול שנתית לחולה של מאות אלפי דולרים – אפסיים. אם פרוטליקס אכן תצליח להציג ירידה פחותה בתפקוד הכליות ממתחרותיה, היא תזכה ביתרון משמעותי על התרופות בשוק, ולכן יהיו לה סיכויים גבוהים להשיג נתח שוק משמעותי.

לצורך קבלת אישור שיווק בארה"ב, התרופה PRX-102, תידרש להוכיח יעילות גבוהה ב-30% על פני מתחרותיה בניסויי שלב 3 שהחברה עורכת כעת – אתגר לא מבוטל. עם זאת, בחודשים האחרונים נראה שה-FDA בחר להקל על החברות בבואו לשקול אישור שיווק לתרופות החדשות. דוגמה לכך ניתן לראות בהחלטת מנהל המזון והתרופות האמריקאי, לוותר לאמיקוס על ביצוע ניסויים קליניים נוספים.

לא מן הנמנע, שאם פרוטליקס תוכיח יעילות על פני מתחרותיה, אך בשיעור נמוך מ-30%, ה-FDA יסכים לאשר את התרופה על בסיס מדדי המשנה.

תוצאות מעודדות

אם פרוטליקס תצליח לשחזר את תוצאות ניסוי שלב 1/2 גם בניסוי הקובע, נראה שלתרופה של החברה פוטנציאל להניב מכירות של מאות מיליוני דולרים בשנה. היעד העיקרי שפרוטליקס בוחנת הוא קצב הירידה בתפקוד הכליות על פי מדד eFGR בהשוואה לפברזיים. תוצאות המעקב מ-24 חודשי הטיפול עליהם דיווחה כעת פרוטליקס, מצביעים על ירידה מתונה במדד ממוצע של 108.2 בתחילת הניסוי ל-107.2 לאחר 24 חודשי טיפול. המשמעות של הרמה היציבה יחסית, היא שלא נרשמה הידרדרות בתפקודי הכליות.

היעדים המשניים שפרוטליקס בוחנת כוללים בין היתר: בטיחות, מדד מסת החדר השמאלי (LVMI), משקל גוף, רמות ה-Gb3, תפקודי כליה, כאב ואיכות חיים. בינתיים, מתוצאות ניסוי המעקב עולה שיפור בכל התסמינים של מערכת העיכול, כולל הפחתה בחומה ובתדירות של כאבי הבטן ובתדירות השלשולים; הפרמטרים הקרדיולוגיים נותרו יציבים; ונצפה שיפור של 40% בחומרת המחלה, על פי מדד MSSI, המשקלל אלמנטים שונים של חומרת המחלה הכוללים בין היתר פרמטרים נוירולוגיים, כלייתיים וקרדיולוגיים.

תוצאות מעודדות נצפו גם בנתוני בטיחות התרופה, כשרוב תופעות הלוואי היו ברמה נמוכה-בינונית. בנוסף, במהלך 12 חודשים של טיפול, רק 19% מהחולים (3 חולים מתוך 16) פיתחו נוגדנים לתרופה, לעומת 74% בחולים שטופלו בפברזיים. התפתחות נוגדנים כנגד התרופה גורמים לסילוקה על ידי מערכת החיסון ולירידה של רמות האנזים בדם. הנתונים שנצברו מטיפול של שנתיים, מלמדים שלאחר 12 חודשים של טיפול, הנוגדנים של שלושת החולים שפיתחו נוגדנים הפכו לשליליים.

שלושה ניסויים בשלב 3

פרוטליקס עורכת כעת שלושה ניסויי שלב 3. הניסוי הראשון, ניסוי בלנס (balance), ינסה להוכיח יעילות עדיפה על זו של התרופה פברזיים לאחר 24 חודשי טיפול לצורך קבלת אישור בארה"ב. אם נתוני הביניים של הניסוי (לאחר 12 חודשי טיפול) יצביעו על יעילות עדיפה משמעותית, פרוטליקס עשויה להגיש את התיק לאישור בארה"ב על בסיס נתוני הביניים.

עבור אישור באירופה, פרוטליקס תידרש להוכיח שלאחר 12 חודשי טיפול בלבד, התרופה שלה לא נופלת מביצועי הפברזיים. לאחר 24 חודשי טיפול, ל-22 חולים שטופלו בפברזיים יוצע להשתתף בניסוי המשך של 12 חודשים, שיבחן את בטיחות ויעילות הטיפול בתרופה של פרוטליקס במקרה של מעבר החולה מפברזיים ל-PRX-102. במסגרת ניסוי זה, שמשמש כניסוי תומך החלטה ומכונה ברידג' (bridge), החולים מטופלים בתרופה של פרוטליקס במינון של 1 מיליגרם לקילוגרם, אחת לשבועיים, זאת בדומה למינון בניסוי בלנס.

ניסוי המשך נוסף, המכונה ברייט (bright), יבחן את יעילות ובטיחות התרופה במינון כפול ובטיפול אחת ל-4 שבועות בחולים שטופלו בעבר בפברזיים של סאנופי-ג'נזיים וברפלגל של שייר.

מוותרת על 59% משוק הפברי

בחודש שעבר חתמה פרוטליקס על הסכם למסחור התרופה מחוץ לארה"ב עם חברת קייזי (Chiesi) האיטלקית. פרוטליקס קיבלה 25 מיליון דולר עם חתימת ההסכם וקייזי תשתתף בהוצאות הפיתוח בסכום דומה. בנוסף, פרוטליקס עשויה לקבל מענקים נוספים בהיקף כולל של עד 320 מיליון דולר בהתאם לעמידה באבני דרך. אם התרופה תאושר לשיווק, פרוטליקס תהיה זכאית גם לתמלוגים של 35%-15% מהמכירות.

היקף השוק האמריקאי, בו פרוטליקס תמשיך להחזיק בזכויות השיווק, הסתכם אשתקד ב-363 מיליון דולר - מדובר בשיעור של כ-31% בלבד משוק הפברי כולו. במילים אחרות, פרוטליקס מוותרת על כ-69% משוק הפברי. כאמור, פרוטליקס תהיה זכאית גם לתמלוגים בשיעור של לפחות 15% מהמכירות של קייזי, כך שבפועל היא מוותרת רק על עד כ-59% משוק הפברי.

מוקדם יותר השבוע נחשף בביזפורטל כי פרוטליקס מתכוונת לפטר 20% מהעובדים. החיסכון בהוצאות התפעול כתוצאה מפיטורי העובדים והתמורה של מהסכם המסחור עם קייזי, יאפשרו לפרוטליקס להשלים את הניסויים הקליניים בפברי ולהכניס מולקולות נוספות לצנרת התרופות בפיתוח.

לסיכום, אם המוצר של פרוטליקס יוכיח יעילות קלינית עדיפה על התרופות המתחרות, החברה ושותפתה קייזי, כשכל אחת מהחברות תוכל לזכות בנתח משמעותי משוק הפברי וליהנות מהכנסות שנתיות של מאות מיליוני דולרים.

הכותב הוא שניר הנדלר, יועץ לקרנות גידור ולקוחות כשירים בתחום הביומד ומנהל הבלוג ביולוג