בשנים האחרונות אנו עדים למהפכה של ממש בענף הפארמה: חולים בסרטן זוכים בתקווה משמעותית לאחר אישור טיפול האימונותרפיה, המעודד את המערכת החיסונית להילחם בסרטן, תוחלת החיים של חולי הסיסטיק פיברוזיס הוכפלה ומתקרבת לזו של אדם ממוצע, ובקרוב נזכה כנראה לאישור ראשון בארה"ב של ריפוי גני (gene therapy), שמאפשר להתערב בגנום ולתקן טעויות כמו מחלות גנטיות בטיפול בודד ולתמיד.

אלא שלצד הצלחות אלו וההתקדמות המשמעותית בתחומים נוספים, בולטת הסטטיסטיקה הלא מחמיאה של פיתוח התרופות לאלצהיימר. ממחקר שביצעה ענקית הבריאות האמריקאית קליבלנד קליניק לפני כשלוש שנים עולה כי בין השנים 2002 ל-2012, כ-99.6% מהניסויים הקליניים שבוצעו בחולי אלצהיימר נכשלו. כישלונות אלו הביאו לכך שמשנת 2003, לא אושרה כל תרופה לטיפול בתסמיני המחלה.

מחלת האלצהיימר מתאפיינת בניוון אטי ומתמשך של תאי העצב במוח: תחילה החולים סובלים מפגיעה בזיכרון ובתפקודים אחרים של המוח, ובשלבים מאוחרים יותר נפגעת הפעילות המוטורית של החולה. לבסוף, החולה הופך למעשה לחסר ישע ואף מת כתוצאה מסיבוכים שונים של המחלה.

מנתוני אגודת האלצהיימר האמריקאית עולה כי בארה"ב בלבד חיים כיום כ-5.5 מיליון חולי אלצהיימר, והעלויות השנתיות הקשורות בטיפול במחלה יסתכמו השנה ב-259 מיליארד דולר. על פי הערכות, אם לא תירשם מהפכה גם בתחום הטיפול באלצהיימר, ההוצאה הזאת צפויה לזנק ל-1.1 טריליון דולר עד שנת 2050.

• רק דקירה קטנה: בדיקת דם פשוטה יכולה לזהות אלצהיימר בדיוק של 90% - יותר מאשר מומחים
• ה-AI מזהה אלצהיימר, פרקינסון ומחלות מוח שנים לפני רופאים ומאפשר עוד שנים טובות רבות לחולים
• המלצת המערכת: כל הכותרות 24/7

בחודש שעבר נרשמה אכזבה נוספת כשהתרופה אינטרפירדין (Intepirdine), שפיתחה אקסוונט סיינסז (סימול: AXON), נכשלה בניסוי שלב 3 לשפר את יכולת החולה לבצע פעולות יום-יומיות. הניסוי בדק האם טיפול בתרופה אינטרפירדין בשילוב עם התרופה דונפזיל, שכבר מאושרת לטיפול בחולי אלצהיימר, יביא להאטה משמעותית יותר באובדן הקוגניציה וביכולת החולה לבצע פעולות יום-יומיות, לעומת חולים שטופלו בדונפזיל בלבד. כאמור, הניסוי נכשל והביא לצניחה של 75% בשווי השוק של אקסוונט לכ-673 מיליון דולר.

בנק מטרות מוגבל

כישלונה של אקסוונט לשפר את מצבם של המשתתפים בניסוי, הביא כנראה למחיקתה של מטרה נוספת מבנק המטרות המצומצם שסימנה תעשיית הפארמה בניסיונה להביא מזור לחולי האלצהיימר.

התרופה של אקסוונט היא אנטגוניסט (חומר הנקשר לקולטן מסוים ואינו משנה את פעילותו, אך מפריע לקישורם של חומרים המפעילים את הקולטן ובכך מעכב או מחליש את השפעתם) לקולטן 5HT6. קולטן זה מתבטא לרוב במערכת העצבים המרכזית בלבד וחסימתו מקדמת במוח שחרור של המוליך העצבי אצטילכולין (acetylcholine) חומר המשוחרר על ידי תאי העצב כדי להעביר את המסר שלהם לתאים אחרים.

• קרב ענקים אווירי: איירבוס ובואינג משנות את מפת ההשקעות הגלובלית
• רואה החשבון שניצח את מס הכנסה - ולמה זה חשוב לכם?
• תוכן שיווקי שוק הסקנדרי בישראל: הציבור יכול כעת להשקיע ב-SpaceX של אילון מאסק
• טופס הפנסיה שעלול להפוך למוקש מס

לחולי האלצהיימר יש מחסור ברמות האצטילכולין במוח, שעל פי הערכות אחראי על ערנות, זיכרון, מחשבה ותפקודים קוגניטיביים אחרים. לכן, על ידי עיכוב הקולטן 5HT6 והעלאת רמות האצטילכולין במוח, ניתן להאט את התפתחות המחלה ולאפשר תפקוד טוב יותר של המטופל. כך לפחות חשבה אקסוונט שרכשה את המוצר מגלאקסו-סמית'-קליין (סימול: GSK) ב-2014 תמורת 5 מיליון דולר בלבד ותמלוגים בשיעור של 12.5% מהמכירות. אומנם התרופה נכשלה בניסויים קליניים שביצעה ענקית התרופות הבריטית, אך בתת-קבוצה שקיבלה את התרופה דונפזיל, נצפה שיפור בתפקוד החולים.

כישלון הניסוי הקובע של אקסוונט שכנע אותה לוותר על התרופה כמועמדת לטיפול באלצהיימר, ויניע כנראה את תעשיית הפארמה כולה לוותר על מכניזם הפעולה של עיכוב הקולטן 5HT6 כמטרה לתקיפת מחלת האלצהיימר. הסיבה: לכישלון של GSK ואקסוונט קדמו כישלונות של מוצרים מתחרים דומים לטיפול במחלה. כך למשל, בתחילת 2016 התברר שפייזר (סימול: PFE) החליטה להפסיק לפתח אנטגוניסט לקולטן 5HT6, לאחר שהתרופה לא נמצאה יעילה בניסוי שלב 2 בחולי אלצהיימר; בפברואר השנה הודיעה גם לונדבק הדנית (סימול: LUN.CO) כי מוצר דומה שפיתחה נכשל בשני ניסויי שלב 3 שהחברה ביצעה.

הבעיה במקרה של מחלת האלצהיימר, שזניחת מכניזם פעולה מסוים מכווצת משמעותית את אפשרויות תקיפת המחלה. כעת, לאחר שנמצא כי עיכוב הקולטן 5HT6 במטרה להעלות את רמות האצטילכולין במוח אינה מטרה מבטיחה, חברות התרופות יאלצו להתמקד במטרה ותיקה שכבר ידעה לא מעט כישלונות מניעת הצטברות החלבון בטא עמילואיד במוח.

בטא עמילואיד הוא תוצר של התפרקות של חלבון גדול יותר בשם חלבון מקדים עמילואיד (Amyloid precursor protein - APP). כשה-APP מתפרק, אחד התוצרים שלו הוא חלבון מסיס בשם בטא עמילואיד. אולם בחולי אלצהיימר, תהליך הביקוע של החלבון APP משתבש ונוצר בטא עמילואיד שאינו מסיס. שקיעת החלבון הפגום יוצרת משקעים שחוסמים תקשורת בין-תאית וגורמים לבסוף למותם של תאי העצב.

אירוע בינארי

לא מן הנמנע, שכבר בשנתיים הקרובות תתברר יעילותה של תקיפת מטרת החלבון בטא עמילואיד בשיפור מצבם של חולי האלצהיימר. במהלך תקופה זו צפויות להתפרסם תוצאות מעשרה ניסויים קליניים בחולי אלצהיימר בשלב 2 או בשלב 3. מתוכם, תשעה ניסויים מבוצעים בתרופות המנסות לטפל באתגר הבטא עמילואיד.

פרסום הנתונים הקליניים עלול להביא לתנועת מטוטלת במניות החברות המפתחות לאלצהיימר. לרוב, תנועות חדות במניית חברה ציבורית בתגובה לכישלון או הצלחה בניסוי קליני הן נחלתן של חברות קטנות-בינוניות. אולם בחברות המפתחות תרופות לאלצהיימר, גם אם החברה מבוססת ובצנרת התרופות שלה מוצרים משמעותיים נוספים, אירוע בינארי שכזה, עשוי להשפיע משמעותית על מחיר המניה.

התנהגות זו נובעת מהעובדה שהיעדר טיפול יעיל למחלה ופוטנציאל השוק הענק, מביא את השוק לתמחר תרופות פוטנציאליות לאלצהיימר במיליארדי דולרים עם כניסתן לניסויים קליניים מתקדמים. כך למשל, הכישלון של אקסוונט מחק כ-2 מיליארד דולר משווי השוק שלה. לענקית התרופות אילי לילי (סימול: LLY), ההודעה על הפסקת פיתוח התרופה סולנזומאב (solanezumab), בנובמבר אשתקד, כבר עלתה בירידה של 8 מיליארד דולר (!) משווי השוק של החברה.

מצבורים מסוכנים

שטף הנתונים הקליניים צפוי להתחיל כבר השנה, כשביוג'ן (סימול: BIIB) ושותפתה היפנית איסאי (סימול: 4523) יפרסמו נתוני ביניים מניסוי שלב 2b שהן עורכות בתרופה BAN2401, נוגדן לחלבון בטא עמילואיד, שתפקידו להיקשר לחלבון ולנטרלו.

מדובר בניסוי של 18 חודשים ב-856 חולי אלצהיימר בשלב המוקדם של המחלה. היעדים העיקריים בניסוי הם בטיחות התרופה והשינוי במדד ADCOMS, הבוחן 12 פרמטרים שונים המעידים על מצבו הקוגניטיבי של החולה ותפקוד החולה.

עד סוף השנה שתי החברות צפויות לפרסם נתוני ביניים לאחר 12 חודשי טיפול בתרופה BAN2401, כשנתונים אודות בטיחות ויעילות התרופה לאחר 18 חודשים של טיפול, עתידים להתפרסם ביולי 2018.

ביוג'ן ואיסיאי מפתחות נוגדן נוסף, אדוקנומאב (Aducanumab), המוצר המתקדם ביותר בצנרת התרופות של ביוג'ן ואולי התקווה הגדולה של חולי האלצהיימר. הייחוד בנוגדן זה הוא שהוא נקשר לצורות הבלתי מסיסות של חלבוני הבטא עמילואיד, שיוצרים את המשקעים, אך מתעלם מאלו המסיסות של החלבון, שנמצאות מחוץ למוח. כך, מאפשר הנוגדן לרכז את מאמצי המערכת החיסונית במוח, זאת מבלי לעורר תגובה חיסונית בחלקים האחרים של גוף החולה.

מנתונים שהתפרסמו בכתב העת המדעי הנחשב Nature לפני כשנה, עולה כי לאחר שישה חודשים של טיפול בתרופה אדוקנומאב במינון גבוה, הבטא עמילואיד נעלם ממוחם של המשתתפים בניסוי. כמו כן, מבדקים קוגניטיביים שבוצעו לחולים הראו כי ההידרדרות ביכולתם הקוגניטיבית של החולים שטופלו באדוקנומאב נבלמה. לשם השוואה, בחולים שקיבלו פלסבו נצפתה היכולת הקוגניטיבית המשיכה להידרדר. תוצאות ניסוי שלב 3 בתרופה צפויות להתפרסם בסוף 2019.

מקדימים תרופה למכה

במהלך הרבעון הראשון של 2018, ביוג'ן ואיסאי יפרסמו נתונים מניסוי שלב 2 בתרופה אחרת שהן מפתחות יחד לטיפול באלצהיימר. התרופה, E2609 היא מעכב לחלבון בטא-סקרטאז (BACE), שמשתתף בתהליך ביקוע החלבון APP ממנו נוצר הבטא עמילואיד, זאת במטרה להפחית את ריכוזי החלבון במוח. הניסוי כולל 71 חולים הסובלים מאלצהיימר בדרגה בינונית עד חמורה ויבחן את בטיחות וסבילות התרופה.

במהלך 2019 צפויים להתפרסם נתונים קליניים מניסויים במעכבי BACE מתחרים בשלבים קליניים 2 ו-3: בפברואר 2019 תפרסם מרק (סימול: MRK) תוצאות מניסוי שלב 3 בתרופה MK-8931; שלושה חודשים לאחר מכן אילי לילי תפרסם תוצאות מניסוי שלב 2 במעכב ה-BACE שפיתחה - LY320262; ובמהלך הרבעון השלישי של 2019 צפויות אסטרה-זנקה (סימול: AZN) ואילי לילי לפרסם תוצאות מניסויים קליניים שהשתיים עורכות יחד בתרופה לאנבסקסטאט (Lanabecestat).

תאוריה אחרת שנבחנת בניסויים קליניים במטרה למנוע את הצטברותם של חלבוני הבטא עמילואיד מתבססת על שני חלבונים, שתפקוד לקוי של אחד מהם עלול למלא תפקיד באלצהיימר. מדובר בחלבון RAGE, שמוביל את הבטא עמילואיד ממערכת הדם אל המוח ובחלבון LRP1, שנדרש לסילוק החלבון מהמוח.

בתחילת השנה צפויה וי.טי.וי תרפיוטיקס (סימול: VTVT) לפרסם תוצאות מחלקו הראשון של ניסוי שלב 3 שהיא עורכת בתרופה אזלירגון (Azeliragon), אנטגוניסט לקולטן RAGE. בוי.טי.וי מקווים שעל ידי עיכוב החלבון, ניתן יהיה למנוע את התפתחותם של מצבורי בטא עמילואיד ולהביא לשיפור במצבם של חולי האלצהיימר. נתונים מחלקו השני של הניסוי צפויים בסוף השנה הבאה.

השערת הטאו

לביוג'ן שני מוצרים נוספים אותם היא מפתחת לאלצהיימר בשלבים קליניים מוקדמים: BIIB076 המפותח עצמאית ו-BIIB092 המפותח בשיתוף עם בריסטול מאיירס סקוויב (סימול: BMY). בנוסף, לביוג'ן יש אופציה על המוצר IONIS-MAP, שמפתחת חברת איוניס (סימול: IONS) ונמצא כעת בניסוי שלב 1/2.

המשותף לשלושת המוצרים הוא שכולם מנסים לתקוף את מחלת האלצהיימר באמצעות הפחתת מצבורי הטאו (Tau) חלבונים הנמצאים בתאי העצב הבריאים. חלבוני הטאו מצטברים עם הגיל או בשל פגם גנטי עד למצב שהם עלולים לפגוע בתפקודו התקין של תא העצב, ולמותו. בנתיחות לאחר המוות שבוצעו בחולי אלצהיימר, נמצאה הצטברות משמעותית של חלבוני טאו בתאי עצב במוחות החולים, ומכאן ההשערה שהפחתת הצטברות תאי הטאו, עשויה להביא לשיפור במצבם של החולים.

ביוני 2019 יתקבל כנראה רמז משמעותי ראשון ליעילות הפחתת מצבורי הטאו בחולי האלצהיימר, כשחברת אקסון ניורוסיינס הפרטית תפרסם נתונים מניסוי של 24 חודשים ב-208 חולי אלצהיימר בדרגה מתונה בחיסון AADvac-1 שהיא פיתחה. המוצר של אקסון מנסה לעורר את המערכת החיסונית לייצר נוגדים כנגד חלבוני הטאו.

טיפול שנוי במחלוקת

לא מן הנמנע שהסטטיסטיקה המאכזבת של ניסיונות פיתוח התרופות לאלצהיימר לא תדלג על המוצרים שנסקרו כאן. הגישה הטיפולית שתוקפת את מצבורי הבטא עמילואיד טרם הוכחה ועד היום כשלה בכל הניסויים הגדולים שבוצעו. גם השערת הטאו טרם הוכחה ולא ברור האם היא נוגדת את השערת הבטא עמילואיד, האם יש קשר בין הצטברות בטא עמילואיד והצטברות החלבון טאו, או שאין במניעת הצטברות החלבון טאו בכדי להביא מזור לחולי האלצהייימר.

עקב רצף הכישלונות ולאור מספרם הגדול של החולים באלצהיימר, תרופה למחלה שתזכה לאישור שיווק, צפויה להניב הכנסות של מיליארדי דולרים מדי שנה. לכן, החברה הראשונה שתוכיח כי התרופה שלה מביאה לשיפור בתפקוד חולי האלצהיימר או מונעת את הידרדרות המחלה, תציף ערך משמעותי לבעלי מניותיה. אולם כגודל הסיכוי, כך גם גודל הסיכון. לכן השקעה במניות החברות המפתחות תרופה לאלצהיימר היא מסוכנת במיוחד.