שמן זית ואגוזים מול דיאטת "דלת שומן": הניסוי שהוכיח שכל מה שידענו על תזונה - לא היה נכון

בפברואר 2013, הניו אינגלנד ג'ורנל אוף מדיסין פרסם ניסוי תזונה שעד אז לא ניתן היה לדמיין: לא שאלונים, לא הסתמכות על זיכרון, לא מדדי ביניים. ניסוי PREDIMED הוא ניסוי לבדיקת מניעה ראשונית של מחלת לב וכלי דם, שהעריך את ההשפעות ארוכות הטווח של הדיאטה הים-תיכונית על אירועים קליניים. שבעת אלפים וארבע מאות ארבעים ושבעה גברים ונשים בסיכון לבבי גבוה חולקו אקראית לשלוש דיאטות, ללא הגבלת קלוריות וללא התערבות מיוחדת בפעילות גופנית.

מחקר PREDIMED תוכנן להתגבר על שלוש בעיות מרכזיות שמחקרי תזונה קודמים לא הצליחו לפתור: ראשית, בלבול על רקע גורמי סיכון, שטופל בעיצוב אקראי ומבוקר; שנית, גישות חד-תזונתיות שחקרו רכיב בודד בלבד, שנפתרו על ידי הגרלה של דפוס תזונה שלם; ושלישית, המגבלות של הערכת מדדי סיכון ביניים בלבד, שנפתרו על ידי שימוש בנקודות קצה קליניות קשות.

במילים פשוטות: כל מה שבדקנו עד אז ברפואה לגבי תזונה היה "אנשים שאוכלים X נראים בריאים יותר". PREDIMED בא ואמר: בוא נגריל, נוסיף ממש לאנשים שמן זית ואגוזים, ונספור התקפי לב.

הדיאטה הים-תיכונית המסורתית מאופיינת בצריכה גבוהה של שמן זית, פירות, אגוזים, ירקות ודגנים; צריכה מתונה של דגים ועופות; צריכה נמוכה של מוצרי חלב, בשר אדום, בשר מעובד וממתקים; ויין במידה, הנצרך עם הארוחות. זה לא דיאטה. זה אורח חיים של מעל מיליארד בני אדם סביב הים התיכון. PREDIMED רצה לדעת אם הוא עובד - ולא רק לשאול אנשים על כך.

7,447 משתתפים 

7,447 משתתפים בגילאי 55 עד 80 שנה, מהם 57% נשים, היו בסיכון לבבי גבוה אך לא חלו עדיין במחלות לב. הם חולקו לאחת משלוש קבוצות: דיאטה ים-תיכונית משולבת עם שמן זית כתית מועשרת, דיאטה ים-תיכונית משולבת עם אגוזים מעורבים, או קבוצת ביקורת שקיבלה הנחיות להפחתת שומן.

שמן הזית הכתית סופק בתרומה על ידי חברות ספרדיות, אגוזי המלך נתרמו על ידי ועדת אגוזי המלך של קליפורניה, שקדים על ידי חברה ספרדית ואגוזי לוז על ידי חברה אחרת. לאף אחד מהתורמים לא הייתה כל תפקיד בעיצוב הניסוי, ניתוח הנתונים או דיווח התוצאות.

אבל כאן ראוי לעצור ולשים לב לפרט שדורש שקיפות נוספת: ד"ר אמיליו רוס, ממחברי המחקר, קיבל מענקי מחקר מוועדת אגוזי המלך של קליפורניה, וד"ר חורדי סאלאס-סאלבאדו קיבל מענקים מהמועצה הבינלאומית לאגוזים, וכיהן כחבר לא משכורת בוועדה המדעית שלה. שאר המחברים הבכירים - מרטינז-גונסאלס, אסטרוך, פיטו וקורלה - לא דיווחו על ניגודי עניינים. הדבר מצוין ב"הצהרת ניגוד עניינים" שפורסמה יחד עם המאמר, כנדרש - אבל כדאי לשים לב אליו בהקשר.

בשתי קבוצות הדיאטה הים-תיכונית, נקודת הקצה המורכבת הראשית - שכללה אוטם שריר הלב, שבץ מוחי או מוות לבבי - הופחתה ב-30% בקבוצת שמן הזית הכתית וב-28% בקבוצת האגוזים, בהשוואה לקבוצת הביקורת.

בסך הכל אירעו 288 נקודות קצה ראשיות: 96 בקבוצת שמן הזית, 83 בקבוצת האגוזים, ו-109 בקבוצת הביקורת. יחסי הסיכון המתוקננים רב-משתנה עמדו על 0.70 לקבוצת שמן הזית הכתית ו-0.72 לקבוצת האגוזים.

אבל - ועם "אבל" מדעי גדול - מבין המרכיבים הבודדים של נקודת הקצה, רק שיעור השבץ המוחי הופחת באופן מובהק סטטיסטית. אוטם שריר הלב ומוות לבבי לא הראו הפחתה מובהקת בנפרד.

מה שגילו מחוץ ללב: סוכרת, דיכאון וגנטיקה

אחד הממצאים המדהימים ביותר של PREDIMED לא היה בכלל המטרה המקורית. בין 3,541 משתתפים שלא סבלו מסוכרת בתחילת הניסוי, נצפו 273 מקרים של סוכרת חדשה: 80 בקבוצת שמן הזית, 92 בקבוצת האגוזים ו-101 בקבוצת הביקורת. לאחר ניטרול רב-משתני, יחסי הסיכון לסוכרת עמדו על 0.60 לקבוצת שמן הזית הכתית ו-0.82 לקבוצת האגוזים.

במילים אחרות: הדיאטה הים-תיכונית עם שמן זית הפחיתה את הסיכון לסוכרת חדשה ב-40%. ממצא שמקבל משנה תוקף בעולם שבו מגיפת הסוכרת מסוג 2 ממשיכה לגדול.

מחקרי לוואי של PREDIMED בדקו גם קשרים לא צפויים. שיפורים משמעותיים בגורמי סיכון קלאסיים ומתהווים של מחלות לב תמכו בהשפעה חיובית של שתי הדיאטות הים-תיכוניות על לחץ דם, רגישות לאינסולין, פרופיל שומנים, חלקיקי ליפופרוטאין, דלקת, לחץ חמצוני וטרשת עורקים קרוטידית.

ואחד הממצאים שכמעט לא דוּוח עליו: במחקרים נוטריגנומיים, השפעות מיטיבות של התערבות הדיאטה הים-תיכונית הראו אינטראקציות עם מספר גרסאות גנטיות, ובהן TCF7L2, APOA2, MLXIPL, LPL, FTO, COX-2, GCKR ו-SERPINE1, ביחס לתופעות ביניים וסופיות. בתרגום: לאנשים עם גרסאות גנטיות מסוימות, ייתכן שהדיאטה הים-תיכונית יעילה יותר - ולאחרים, פחות. רפואה מותאמת-אישית דרך אוכל.

המנגנון: למה בדיוק זה עובד?

השפעות אנטי-דלקתיות ולחץ חמצוני מופחת הן ההסברים המסתברים ביותר להגנה שנצפתה בניסוי PREDIMED.

תת-מחקר של PREDIMED שהתמקד בחלקיקי ליפופרוטאין מצא שתי הדיאטות הים-תיכוניות הגדילו את חלקיקי ה-HDL הגדולים, ואילו הדיאטה הים-תיכונית עם אגוזים העבירה תת-סיעות LDL לדפוס פחות טרשתי.

במילים פשוטות: הדיאטה לא רק הפחיתה כולסטרול "רע" - היא שינתה את מבנה חלקיקי הכולסטרול לצורה שפחות "נדבקת" לדפנות העורקים. זו הבחנה שרוב מחקרי הכולסטרול הישנים לא יכלו לזהות, כי הם לא מדדו את זה.2018: הסיפור שהרפואה סיפרה על עצמה

בחודש יוני 2018 קרה משהו שמעט מאוד כתבי עת רפואיים עושים: הניו אינגלנד ג'ורנל אוף מדיסין ביטל את מחקר PREDIMED משנת 2013 כתוצאה מטעויות בהליכי ההגרלה שהשפיעו על חלק מהמשתתפים. בד בבד, NEJM פרסם גרסה מתוקנת של המחקר עם נתונים שנותחו מחדש.

במרכז הניסוי, כולל האתר הגדול ביותר שגייס קרוב ל-1,000 משתתפים, חברי אותה משפחה גויסו יחד ללא הגרלה נפרדת. בנספח הגרסה המתוקנת, המחברים תיעדו חוסר יכולת לאשר תכניות הגרלה מתאימות בכל האתרים, בשל היעדר תיעוד ומשך הזמן שחלף.

ביחס לעיצוב הניסוי, העצירה המוקדמת שלו והבדלים בין הקבוצות בעוצמת ההתערבות הם גורמי דאגה אפשריים. משך הניסוי המתוכנן היה שש שנים, אך הוא הופסק מוקדם כאשר ניתוח ביניים בשנה ה-4.8 סיפק ראיות מספיקות לתועלת שתי הדיאטות הים-תיכוניות.

PREDIMED נותר הניסוי ההתערבותי התזונתי הגדול ביותר שנערך אי פעם להערכת השפעות הדיאטה הים-תיכונית על מניעת מחלות לב וכלי דם. כניסוי אקראי ומבוקר, תוצאות PREDIMED נותרות תרומה משמעותית לספרות המדעית. ומכלול הראיות - חזק. מסקנה התחתית נותרת כי ראיות חזקות תומכות בשימוש בדיאטה הים-תיכונית המסורתית כדפוס אכילה בריא למניעת מחלות לב וכלי דם, הארכת חיים ולהזדקנות בריאה.

כלומר: המחקר לא מושלם. הביקורת על ההגרלה לגיטימית. אבל כשמסתכלים על המכלול - PREDIMED, לצד עשרות מחקרי עוקבה ומחקרי מנגנון - הדיאטה הים-תיכונית היא ככל הנראה הדפוס התזונתי המגובה ביותר מדעית שקיים. ד"ר מיגל מרטינז-גונסאלס, ממנהיגי המחקר, ניסח זאת בביטוי שנותר הציטוט הנפוץ ביותר מ-PREDIMED: ניסוי PREDIMED סיפק ראיות חזקות כי דיאטה מבוססת-ירקות עשירה בשומן בלתי רווי ובפוליפנולים - כמו הדיאטה הים-תיכונית - יכולה להיות מודל תזונתי בר-קיימא ואידיאלי למניעת מחלות לב וכלי דם.