בשורה רפואית - תרופת הכולסטרול של מרק עם תוצאות מרשימות; המניה זינקה

רגע לפני שנצלול לתוצאות המרשימות של תרופת Enlicitide של מרק, חשוב להבין את הבסיס: מהו כולסטרול, ולמה הוא כל כך קריטי לבריאות הלב? הכולסטרול הוא חומר שומני חיוני, המיוצר בעיקר בכבד ומסייע בבניית תאי גוף, ייצור הורמונים כמו אסטרוגן וטסטוסטרון, וספיגת ויטמינים מסיסי שומן. אך הבעיה מתחילה כשהוא מצטבר בכמויות גבוהות בדם, במיוחד בסוגים מסוימים. ישנם שני סוגים עיקריים: LDL (Low-Density Lipoprotein), המכונה "הכולסטרול הרע", ו-HDL (High-Density Lipoprotein), "הכולסטרול הטוב". LDL אחראי להובלת שומנים אל התאים, אך כשהרמות שלו גבוהות (מעל 100 מ"ג/ד"ל), הוא נדבק לדפנות העורקים, יוצר פלאק, הצטברות של שומן, סידן ותאים דלקתיים, שמצרה את העורקים ומקשה על זרימת הדם. לעומת זאת, HDL פועל כ"מטאטא", אוסף כולסטרול עודף מהעורקים ומחזיר אותו לכבד להפרשה.

כולסטרול גבוה, במיוחד LDL, הוא גורם סיכון מרכזי למחלות לב וכלי דם (CVD), שגורמות ליותר מ-17 מיליון מקרי מוות בשנה בעולם, לפי נתוני ארגון הבריאות העולמי. הפלאק עלול לגרום לטרשת עורקים, שמובילה להתקפי לב (כשעורקי הלב נחסמים) או לשבץ מוחי (חסימת עורקים במוח). בנוסף, כולסטרול גבוה קשור לבעיות בריאותיות נוספות כמו טריגליצרידים גבוהים (שומנים אחרים בדם) ועוד

כולסטרול אינו "אויב" מוחלט. הגוף זקוק לו, אך בגלל תזונה עשירה בשומנים רוויים, חוסר פעילות ומתח, אנו חיים בעידן של "מגיפת שומנים" שמגבירה את הנטל על מערכות הבריאות. כאן נכנסות התרופות  לצד הצורך באורח חיים, ככלי רב עוצמה להפחתת הסיכונים.

פריצת דרך אפשרית בתחום טיפולי ה-LDL: Enlicitide של מרק כגלולה שמשנה את הנוף

חברת מרק Merck & Co. Inc.  זינקה אתמול בכ-4.6% בהמשך לפרסום תוצאות חיוביות מניסוי קליני מתקדם (שלב 3) בתרופה Enlicitide Decanoate (קוד MK-0616), גלולה יומית חדשנית שמיועדת להפחתת רמות כולסטרול מסוג LDL. מדובר במנגנון פעולה מבוסס עיכוב החלבון PCSK9, שמשחק תפקיד מרכזי בוויסות כולסטרול: PCSK9 "מסמן" לפירוק קולטני LDL בכבד, מה שמפחית את יכולתו לסלק LDL מהדם. על ידי עיכוב PCSK9, התרופה מאפשרת לכבד להסיר יותר LDL, בדומה לתרופות קיימות כמו Repatha (אוולוקומאב) של אמג'ן ו-Praluent (אלירוקומאב) של רג'נרון. ההבדל? בעוד המתחרות הן זריקות דו-שבועיות או חודשיות כי הן מטפלות במצבים של כולסטרול רע גבוה או כאלו שהכדורים מדורו קודמים פחות עוזרים, Enlicitide היא גלולה פשוטה, שנלקחת פעם ביום - יתרון עצום בהיענות, שכן מחקרים מראים ש-50% מהחולים מפסיקים זריקות בגלל כאב או אי-נוחות.

במחקר שפורסם במסגרת כנס האגודה האמריקאית ללב (AHA) דווח על ניסויי CORALreef Lipids ו-HeFH, שבחנו כ-1,200 חולים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית (FH) או כולסטרול גבוה שאינו מגיב לסטטינים. התוצאות: ירידה של 56% ברמות LDL לאחר 6 חודשים, ועלייה ל-62% אחרי שנה, נתונים שמתקרבים ל-60% הממוצע של הזריקות, אך ללא מחטים. בנוסף, נצפתה הפחתה של 45% ב-ApoB (חלבון שמעטף חלקיקי LDL ומגביר את הסיכון לטרשת עורקים) ו-30% ב-Lp(a), מולקולה גנטית קשה לטיפול שקשורה להצטברות פלאק. במחקר נפרד, השילוב עם סטטינים הגביר את היעילות ל-65% ירידה, מה שמצביע על פוטנציאל כטיפול משלים.

זו הפעם הראשונה שגלולה מגיעה לרמות כאלה בשלב 3. בעבר, ניסיונות לפיתוח גלולות נכשלו בגלל בעיות ספיגה או יציבות, אך טכנולוגיית המקרו-ציקליק פפטיד של מרק מאפשרת ספיגה מהירה במעיים.

תרופות הכולסטרול המסורתיות הן הסטטינים, כמו אטורווסטטין (Lipitor) או רוזובסטטין (Crestor), שמפחיתות LDL ב-20-50% על ידי עיכוב אנזים בכבד (HMG-CoA reductase). הן זולות (פחות מ-100 דולר לשנה), אך 10-15% מהחולים סובלים מתופעות לוואי כמו כאבי שרירים (מיופתיה), עלייה באנזימי כבד או סוכרת. PCSK9 inhibitors, לעומת זאת, מפחיתות 50-70% ומתאימות לחולים "סטטין-רזיסטנטיים", עם תופעות מינימליות: תגובות זריקה (20%), שפעת קלה או כאבי גב, אך ללא פגיעה בשרירים.

Enlicitide משלבת את היעילות של PCSK9 עם נוחות של סטטינים: 97% היענות במחקר, לעומת 70-80% בזריקות. מבחינת בטיחות, לא נמצאו תופעות חמורות; שיעור נשירה היה 5%, זהה לפלסבו. תופעות קלות כללו בחילה (10%) או כאבי בטן (7%), בעיקר בשבועות הראשונים. זהו יתרון אסטרטגי: טיפולים ארוכי טווח דורשים סבילות גבוהה, והנתונים כאן מצביעים על פוטנציאל להפחתת נטל על חולים כרוניים.

חשוב להדגיש: הניסוי בחן מדדים ביוכימיים, לא תוצאות קליניות מלאות. הניסוי הגדול שבודק 15,000 חולים, שיבדוק ירידה בהתקפי לב/ שבץ, צפוי להסתיים ב-2028.

תחרות בשוק וטכנולוגיות חלופיות

מרק אינה לבד: אסטרהזנקה מפתחת AZD0780, גלולת PCSK9 ללא צום, בשלב שני ניסוי קליני, עם ירידה של 50% ב-LDL – יתרון פוטנציאלי, אך מאחורי מרק בשנה-שנתיים. Ionis Pharmaceuticals מציגה olpasiran, הזרקה חודשית להפחתת Lp(a) ב-80%, שמפחיתה התקפי דלקת לבלב הקשורים לטריגליצרידים, חידוש למצבים נדירים. CRISPR Therapeutics, לעומת זאת, מציגה CTX310, טיפול גנטי בעריכת גן ANGPTL3, שהפחית LDL ב-49% וטריגליצרידים ב-55% בשבועות ספורים בשלב 1/2,  פוטנציאל "ריפוי" חד-פעמי, אך סיכונים גבוהים כמו תופעות גנטיות לא צפויות ועלויות אסטרונומיות (מעל מיליון דולר).

השוק לכולסטרול עצום: 1 מכל 250 אנשים סובל מ-FH, ו-40% מהמבוגרים מעל 40 עם LDL גבוה. טיפולים קיימים מגלגלים 30 מיליארד דולר, אך 20% מהחולים לא מגיעים ליעד (LDL<70 מ"ג/ד"ל). Enlicitide יכולה למלא את החסר, במיוחד בשילוב עם אורח חיים: דיאטה דלת שומן (הפחתה 10-15%), פעילות (עלייה 5% ב-HDL) וסטטינים.