כבד שומני הוא חמש מחלות שונות: ניתוח גנטי של 4,600 חולים במאיו קליניק מסמן מי בסיכון הגבוה
חוקרי מאיו קליניק ווירג'יניה טק חילקו את MASLD לחמישה תתי סוגים לפי דנ"א ונתונים קליניים. חלק מהסוגים קשורים להשמנה ולסוכרת, אחרים נובעים מגנטיקה ומתקדמים לנזק כבד גם אצל אנשים רזים יחסית
כבד שומני נחשב מחלה אחת עם שם אחד. מחקר חדש של מאיו קליניק מציע לראות בו לפחות חמש מחלות נפרדות, שכל אחת מהן מתפתחת בדרך ביולוגית משלה ונושאת סיכון אחר לשחמת, לסרטן כבד, למחלות לב ולהשתלת כבד. הממצא הבולט נוגע לסוגים הגנטיים: הם מתקדמים לנזק כבד חמור בשיעור גבוה יותר, גם אצל אנשים עם משקל וסוכר תקינים.
המחקר, Subtyping metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease using electronic health record-linked genomic cohorts reveals diverse etiologies and progression, פורסם בכתב העת Nature Communications. הובילו אותו ד"ר שולאן טיאן וד"ר אריק קלי ממאיו קליניק, יחד עם פרופ' דנפנג דפני יאו מאוניברסיטת וירג'יניה טק, וד"ר תהמינה סולטנה פריה כמחברת ראשונה. בין השותפים גם פרופ' קונסטנטינוס לזרידיס, שמוביל את מחקר Tapestry של מאיו.
המחלה, שנקראת כיום בקיצור MASLD, היא הצטברות שומן בכבד שקשורה להפרעה מטבולית. בעבר היא נקראה כבד שומני שאינו אלכוהולי. לפי ההערכות היא נוגעת לכ-30% מהמבוגרים בעולם, ולרוב מתקדמת בשקט במשך שנים. אצל חלק מהחולים היא עוברת לדלקת, לצלקות ובסוף לשחמת. השאלה שמעסיקה רופאים כבר זמן רב היא למה אצל אחד המחלה נשארת שקטה כל החיים, ואצל אחר היא מגיעה לחדר ההשתלות.
כדי לענות עליה, הצוות שילב רצף גנטי עם תיקים רפואיים מפורטים של יותר מ-4,600 חולי MASLD. הנתונים כללו אנזימי כבד, מדד מסת גוף, שומנים בדם ומדדים מטבוליים נוספים, וגם מחלות רקע כמו סוכרת, דיכאון ודום נשימה בשינה. מודלים ממוחשבים חיפשו קבוצות של חולים עם מאפיינים גנטיים וקליניים דומים, והעלו חמש קבוצות ברורות.
המידע הגיע ממאגר Research Data Atlas של מאיו, שמחבר בין דנ"א לרשומות רפואיות. אחד המקורות שלו הוא מחקר Tapestry, האוסף הגדול ביותר של מאיו לנתוני אקסום, החלק בגנום שמקודד לחלבונים. במחקר הזה השתתפו יותר מ-100 אלף איש.
שני תתי סוגים קשורים ישירות להשמנה ולסוכרת, כמו בתיאור הקלאסי של המחלה. סוגים אחרים נראים מונעים בעיקר מהבדלים גנטיים תורשתיים, ובהם נמצא שיעור גבוה יותר של התקדמות לנזק כבד מתקדם. המשמעות המעשית: חולה עם משקל תקין וסוכר תקין עשוי להיות דווקא בקבוצת הסיכון הגבוהה, ובדיקות הסקר המקובלות עלולות לפספס אותו.
החוקרים מצאו גם קשרים בין חלק מתתי הסוגים לבין דיכאון, דום נשימה בשינה ומיגרנה. זו הפעם הראשונה שקשרים כאלה מתועדים ברמת תת סוג. מדובר בקשר סטטיסטי, והשאלה אם הכבד השומני גורם למחלות האלה נשארת פתוחה.
הרעיון שגנים מכתיבים חלק מהסיפור התחיל לפני כעשרים שנה. במחקר Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease, שפורסם ב-Nature Genetics, זיהו ד"ר סטפנו רומאו ופרופ' הלן הובס מהמרכז הרפואי UT Southwestern וריאנט בגן PNPLA3 שמגדיל את כמות השומן בכבד ואת הנטייה לדלקת. הווריאנט נפוץ במיוחד בקרב היספנים, והוא נחשב עדיין אחד הגורמים הגנטיים החזקים ביותר למחלה.
הניסיון לפרק את המחלה לקבוצות קיבל חיזוק גם מאירופה. במחקר Data-driven cluster analysis identifies distinct types of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, שפורסם ב-Nature Medicine, ניתחו ד"ר ויולטה ראוורדי ופרופ' פרנסואה פאטו מאוניברסיטת ליל ובית החולים האוניברסיטאי שם נתונים קליניים של אלפי חולים. הם זיהו שני סוגים עיקריים: אחד שמזוהה עם סוכרת ומחלות לב, ואחד שמזוהה עם פגיעה בכבד עצמו ומתקדם מהר יותר לשחמת. העבודה של מאיו מוסיפה לחלוקה הזו את הממד הגנטי ומפרקת אותה לקבוצות קטנות יותר.
לממצאים יש גם משמעות כלכלית. כבד שומני הוא אחד התחומים העמוסים בתעשיית התרופות, עם תרופות שכבר אושרו למצבים מתקדמים ועם זריקות ממשפחת GLP-1, כמו אלה שמשמשות לסוכרת ולהשמנה, שנבדקות גם לכבד. אם תתי הסוגים מגיבים אחרת לטיפולים, ניסויים קליניים עתידיים יוכלו לגייס חולים בצורה מדויקת יותר. הצוות מתכנן לבדוק את החלוקה באוכלוסיות גדולות ומגוונות יותר, וגם לבחון אם כל תת סוג מגיב בצורה אחרת לתרופות GLP-1.
להרחבה: אוכלים לפני השינה? מחקר על כ-200 אלף איש קושר את זה לסיכון גבוה יותר למחלות כבד
להרחבה: השומן ששורף אנרגיה: סריקות של 101 אלף איש קשרו שומן חום לסיכוי נמוך ב-58% לסוכרת
